Methotrexát je dlouhodobě používaný lék, který lékaři předepisují ze dvou velmi odlišných důvodů. Ve vysokých dávkách se methotrexát používá k léčbě některých druhů rakoviny. Při nízkých týdenních dávkách používaných k léčbě zánětlivých onemocnění působí methotrexát jako lék modifikující průběh onemocnění a jako léčba psoriázy a některých dalších imunitních poruch. V praxi methotrexát často lépe kontroluje otoky kloubů a kožní onemocnění než starší alternativní léky, proto s ním mnoho specialistů stále začíná jako první.
Léčivo methotrexát se také prodává pod obchodními názvy jako Metoject, Ledertrexate, Maxtrex, Metex, Rheumatrex nebo Trexall.
Mechanismus účinku léčiva methotrexát
Methotrexát je lék, který působí jako antagonista folátu. Po užití léku tělo přemění část methotrexátu na dlouhodobě působící polyglutamátové formy uvnitř buněk. Tyto formy inhibují enzymy v folátovém metabolismu, zejména dihydrofolát reduktázu a další kroky, které jsou důležité pro tvorbu nukleotidů a methylačních kofaktorů. Při nízkých týdenních dávkách používaných k léčbě zánětlivých onemocnění methotrexát také zvyšuje lokální protizánětlivé signály (například adenosin) a snižuje proliferaci imunitních buněk a produkci zánětlivých mediátorů. Tyto kombinované účinky snižují zánět a zpomalují poškození tkání.
Nežádoucí účinky léku methotrexát
Hlavní skupiny vedlejších účinků methotrexátu jsou:
- Gastrointestinální problémy: nevolnost, zvracení, průjem, vředy v ústech, stomatitida.
- Účinky na játra: zvýšené jaterní enzymy, dlouhodobé riziko fibrózy nebo cirhózy (vzácné při správném monitorování).
- Účinky na krev (kostní dřeň): nízký počet bílých krvinek, nízký počet krevních destiček, anémie, vzácně pancytopenie.
- Účinky na plíce: akutní nebo subakutní intersticiální pneumonitida a jiné plicní reakce.
- Riziko infekce: vyšší náchylnost k závažným bakteriálním, plísňovým a virovým infekcím.
- Kůže a vlasy: řídnutí vlasů, kožní vyrážka, fotosenzitivita; vzácné závažné kožní reakce.
- Účinky na reprodukci a vrozené vady: embryofetální toxicita a snížená plodnost.
- Účinky na ledviny: porucha funkce ledvin a vzácně akutní selhání ledvin (při vysokých dávkách).
- Účinky na nervový systém: vzácná neurotoxicita (zejména při vysokých nebo intratekálních dávkách).
- Další nežádoucí účinky: únava, bolesti hlavy a sekundární malignity (vzácné).
Dále vysvětlíme nežádoucí účinky a poradíme vám, jak se jim vyhnout nebo je zmírnit.
1. Gastrointestinální toxicita: nevolnost, zvracení, průjem, vředy v ústech
Methotrexát narušuje rychle se dělící buňky ve sliznici střeva a úst, protože tyto buňky jsou pro normální opravu a obnovu závislé na folátových drahách. Vyčerpání folátů a lokální toxicita sliznice způsobují vředy v ústech a nevolnost.
U lidí, kteří užívají jednou týdně nízké dávky pro neléčbu rakoviny, se nevolnost, zvracení a stomatitida vyskytují až u 10 % pacientů. Mukokutánní příznaky (vředy v ústech, vyrážka) se vyskytují častěji (až u 30 % pacientů).
Jak snížit toto riziko:
- Užívejte kyselinu listovou nebo kyselinu folinovou podle pokynů svého lékaře. Několik studií a systematických přehledů ukazuje, že doplnění kyseliny listové snižuje gastrointestinální a slizniční vedlejší účinky, aniž by snižovalo účinnost léčby. Typické dávkování je 1 mg denně nebo jedna dávka 5 mg týdně v den, kdy neužíváte methotrexát; řiďte se pokyny svého specialisty.
- Pokud přetrvávají nežádoucí účinky po perorálním podání, použijte parenterální (injekční) methotrexát; injekce často způsobují méně nevolnosti.
- Zeptejte se svého lékaře na opatření proti nevolnosti a péči o ústa (ústní vody se solí a jedlou sodou, lokální gely).
- Nikdy neužívejte methotrexát denně, pokud vám to nepředepsal specialista; omylem podávaná denní dávka způsobuje závažnou toxicitu. Na štítku přípravku je uvedeno varování před fatálními chybami v dávkování.
2. Jaterní toxicita: zvýšení transamináz, fibróza (dlouhodobá)
Methotrexát snižuje zásoby folátu v játrech a může způsobit mitochondriální a metabolické změny, které zatěžují jaterní buňky. Opakované zvýšení transamináz odráží tento hepatocelulární stres; při velmi vysoké kumulativní expozici methotrexátu nebo dalších rizikových faktorech může dojít k rozvoji fibrózy.
Metaanalýza klinických studií a observační data ukazují, že abnormality jaterních enzymů jsou časté. Incidence nežádoucích účinků na játra je u uživatelů methotrexátu přibližně 11 %. Dlouhodobé závažné nežádoucí účinky, jako je cirhóza, jsou vzácné.
Jak snížit toto riziko:
- Vyhněte se alkoholu; alkohol významně zvyšuje riziko poškození jater.
- Podstupujte testy jaterních funkcí a poté pravidelné kontroly (frekvence závisí na doporučeních a dalších rizikových faktorech). Pokud se transaminázy opakovaně zvyšují, může Váš lékař léčbu přerušit nebo snížit dávku a vyšetřit jiné příčiny poškození jater.
- Užívejte předepsané doplňky kyseliny listové; studie ukazují, že kyselina listová snižuje nežádoucí účinky na játra.
- Pokud trpíte chronickou virovou hepatitidou, tukovou játrou, nadměrným požíváním alkoholu nebo jiným onemocněním jater, poraďte se o alternativních lécích – váš lékař může zvolit jiný lék.
- Používejte nejnižší účinnou dávku a pokud problémy přetrvávají, zvažte parenterální podání.
3. Potlačení funkce kostní dřeně: nízký počet bílých krvinek, anémie, nízký počet krevních destiček, vzácná pancytopenie
Methotrexát inhibuje syntézu DNA v prekurzorových buňkách kostní dřeně i v jiných rychle se dělících buňkách; tento účinek zesiluje nedostatek folátu.
Klinicky významná pancytopenie je vzácná, ale reálná. Recenze uvádějí klinicky významnou supresi kostní dřeně u přibližně 1–2 % osob užívajících methotrexát k léčbě revmatoidní artritidy. Riziko se zvyšuje s vyššími dávkami, poškozením ledvin, souběžným užíváním interagujících léků a chybami v dávkování.
Jak toto riziko snížit:
- Provádějte rutinní kompletní krevní obraz.
- Užívejte doplňky kyseliny listové; nahrazení folátu snižuje hematologickou toxicitu.
- Vyhněte se interakcím s léky, které zvyšují hladinu methotrexátu (například některé nesteroidní protizánětlivé léky mohou při vysokých dávkách snižovat renální clearance).
- U osob se sníženou funkcí ledvin upravte dávku; pokud máte výrazně sníženou funkci ledvin, vyhněte se užívání methotrexátu.
- Pokud se u vás objeví horečka, vředy v ústech, silné podlitiny nebo krvácení, okamžitě kontaktujte svého lékaře a nechte si provést krevní testy.
4. Plicní toxicita: akutní nebo subakutní intersticiální pneumonitida
Tento nežádoucí účinek je vzácný. Typickými příznaky jsou suchý kašel, dušnost a horečka.
Před zahájením užívání léku informujte svého lékaře, pokud jste v minulosti trpěli plicním onemocněním.
Pokud se u vás objeví kašel, dušnost nebo horečka, okamžitě informujte svého lékaře. Pokud lékaři mají podezření na pneumonitidu související s methotrexátem, léčbu přeruší a často ji nahradí kortikosteroidy.
Odvykání kouření snižuje celkové riziko pro plíce.
Pokud již trpíte intersticiálním plicním onemocněním, lékař zváží rizika a může zvolit alternativní léčbu.
5. Zvýšené riziko infekcí
Methotrexát potlačuje imunitní systém. Toto potlačení snižuje škodlivé záněty, ale také snižuje vaši schopnost bojovat s některými infekcemi a může umožnit reaktivaci latentních infekcí, jako je hepatitida B nebo tuberkulóza.
Byly hlášeny závažné a oportunní infekce a na štítku přípravku je uvedeno varování před infekcemi ohrožujícími život. Riziko závisí na dávce, souběžné medikaci (například kombinace s biologickými látkami zvyšuje riziko infekce) a vašem dalším zdravotním stavu.
Jak toto riziko snížit:
- Před zahájením léčby methotrexátem se nechte vyšetřit na latentní tuberkulózu a chronickou virovou hepatitidu.
- Ujistěte se, že máte platná očkování; během léčby methotrexátem se vyhýbejte živým vakcínám.
- Okamžitě nahlaste horečku, přetrvávající kašel nebo jiné příznaky infekce.
6. Účinky na reprodukci a teratogenita
Protože methotrexát blokuje folát-dependentní dráhy potřebné pro syntézu DNA a embryonální vývoj, je teratogenní a může způsobit potrat a vrozené vady.
Methotrexát způsobuje embryofetální toxicitu, pokud je podáván těhotným ženám; v důsledku toho je tento lék kontraindikován v těhotenství u onemocnění, která nejsou rakovinná. Odborníci doporučují, aby muži a ženy přestali užívat methotrexát před pokusem o početí – obvykle alespoň tři měsíce u mužů a alespoň jeden ovulační cyklus (často se doporučují tři měsíce) u žen.
Pokud jste těhotná, plánujete těhotenství nebo kojíte, neužívejte methotrexát pro neléčbu rakoviny. Během užívání léku a až do doby, než vám specialista sdělí, že je bezpečné přestat, používejte účinnou antikoncepci.
Pokud dojde k otěhotnění během užívání methotrexátu, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
7. Účinky na ledviny
Ledviny vylučují methotrexát. Snížená renální clearance nebo léky, které snižují renální clearance, mohou zvýšit koncentraci methotrexátu a zvýšit toxicitu.
Závažná renální toxicita a vzácné nevratné selhání ledvin se vyskytují hlavně při vysokých dávkách používaných v onkologii, ale i nízké dávky mohou způsobit problémy s ledvinami, pokud existují další rizika nebo dojde k chybám v dávkování. Na štítcích přípravků je uvedeno varování o monitorování ledvin.
8. Nežádoucí účinky na kůži a vlasy, vzácné závažné kožní reakce a sekundární malignity
Účinky na rychle se dělící kožní buňky způsobují řídnutí vlasů a kožní vyrážku. Ve vzácných případech je změněná imunitní kontrola spojena s lymfoproliferativními poruchami. Velmi vzácné závažné kožní reakce mohou být život ohrožující.
Řídnutí vlasů a mírné kožní vyrážky jsou časté. Závažné reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom, jsou velmi vzácné. Dokumenty s informacemi o přípravku uvádějí případy sekundárních malignit, ale riziko u dobře sledovaných pacientů s revmatickým onemocněním je nízké.
Jak toto riziko snížit:
- Používejte ochranu před sluncem; methotrexát může zvýšit fotosenzitivitu.
- Okamžitě nahlaste nové nebo závažné kožní vyrážky.
- Pokud vám specialista předepíše jiné imunomodulační léky, projednejte s ním dlouhodobé sledování rakoviny podle potřeby.
Kdo by neměl užívat methotrexát? Jaké jsou alternativní léky?
Methotrexát byste neměli užívat v následujících případech, pokud vám specialista nedá velmi jasné důvody a nezajistí pečlivé sledování:
- Jste těhotná nebo kojíte, nebo plánujete v blízké budoucnosti otěhotnět.
- Máte závažné onemocnění jater, aktivní virovou hepatitidu nebo nadměrně konzumujete alkohol.
- Máte závažné poškození ledvin (váš lékař často vynechá methotrexát, pokud je vaše glomerulární filtrace pod určitou hranicí).
- Máte závažné již existující krevní dyskrázie nebo nekontrolovanou supresi kostní dřeně.
- Máte aktivní, závažnou infekci nebo laboratorní důkaz imunodeficience.
- Máte známou přecitlivělost na methotrexát.
Pokud methotrexát pro vás není vhodný, může váš lékař zvážit alternativní léky v závislosti na léčeném onemocnění a vašich individuálních rizicích:
- U zánětlivé artritidy (například revmatoidní artritidy): zvažte sulfasalazin nebo hydroxychlorochin (oba léky se často používají při plánování těhotenství) nebo leflunomid jako další perorální možnost (ale leflunomid má také rizika pro játra a těhotenství). Biologické léky modifikující průběh onemocnění (například léky inhibující tumor nekrotizující faktor, jako je etanercept nebo adalimumab, nebo jiné biologické léky, jako je abatacept, rituximab nebo tocilizumab) jsou účinnými alternativními léky, pokud jsou perorální léky nevhodné nebo neúčinné; Váš lékař zváží rizika infekce a rakoviny u těchto možností.
- Pro psoriázu: možnosti zahrnují lokální terapie, fototerapii, cyklosporin, biologické látky nebo acitretin v závislosti na závažnosti onemocnění a plánech na těhotenství.
- Pro osoby s onemocněním jater nebo konzumující alkohol: Váš lékař obvykle vynechá methotrexát a zvolí alternativní léky, které nepředstavují stejné riziko pro játra.
Vždy se poraďte se svým specialistou o alternativních lécích; ten je vybere na základě závažnosti vašeho onemocnění, plánů na těhotenství, rizika infekce a dalších zdravotních stavů.