Ze záznamu PDB 5dk3
|
|
Monoklonální protilátka | |
---|---|
Typ | Celá protilátka |
Zdroj | Zlidštění (z myši) |
cílová | PD-1 |
Klinické údaje | |
Obchodní názvy | Keytruda |
Ostatní jména | MK-3475, lambrolizumab |
AHFS / Drugs.com | Monografie |
MedlinePlus | a614048 |
Licenční údaje |
|
Těhotenství kategorie |
|
Trasy z správa |
Intravenózní |
Třída drog | Antineoplastická činidla |
ATC kód |
|
Právní status | |
Právní status |
|
Identifikátory | |
Číslo CAS |
|
DrugBank |
|
ChemSpider |
|
UNII |
|
KEGG |
|
ChEMBL |
|
Informační karta ECHA | 100 234 370 |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C6534H10004N1716Ó2036S46 |
Molární hmotnost | 1466480,64 g · mol-1 |
Pembrolizumab, prodávaná pod značkou Keytruda, je humanizovaná protilátka používaná při imunoterapii rakoviny. Tato protilátka může být použita k léčbě melanomu, rakoviny plic, rakoviny hlavy a krku, Hodgkinova lymfomu a rakoviny žaludku. Tato protilátka se podává pomalou injekcí do žíly.
Mezi časté nežádoucí účinky pembrolizumabu patří únava, bolesti pohybového aparátu, snížená chuť k jídlu, svědění kůže (pruritus), průjem, nevolnost, vyrážka, horečka (pyrexie), kašel, potíže s dýcháním (dušnost), zácpa, bolest a bolest břicha. Pembrolizumab je izotypová protilátka IgG4, která blokuje ochranný mechanismus rakovinných buněk, a tím umožňuje imunitnímu systému je zničit. Pembrolizumab se zaměřuje na programovaný receptor proteinu 1 (PD-1) buněčné smrti lymfocytů. Funguje tak, že se zaměřuje na buněčnou dráhu proteinů nacházejících se v imunitních buňkách těla a některých rakovinných buňkách, známých jako PD-1 / PD-L1.
Pembrolizumab byl schválen pro lékařské použití ve Spojených státech v roce 2014. V roce 2017 jej americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil pro jakýkoli neresekovatelný nebo metastatický solidní nádor s určitými genetickými anomáliemi (nedostatek opravy nesouladu nebo nestabilita mikrosatelitu). Pembrolizumab je na seznamu základních léčivých přípravků Světové zdravotnické organizace.
Lékařské použití
Od roku 2019 se pembrolizumab používá intravenózní infuzí k léčbě inoperabilního nebo metastatického melanomu, metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) v určitých situacích, jako léčba první linie u metastatického karcinomu močového měchýře u pacientů, kteří nemohou dostávat cisplatinu – chemoterapii založenou na chemoterapii a mají vysoké hladiny PD-L1 jako léčbu druhé linie pro karcinom dlaždicových buněk hlavy a krku (HNSCC), po chemoterapii založené na platině, pro léčbu dospělých a pediatrických pacientů s klasickým refrakterním Hodgkinovým lymfomem (cHL) a rekurentní lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom dlaždicových buněk jícnu.
Pro NSCLC je pembrolizumab léčbou první linie, pokud rakovina nadměrně exprimuje PD-L1, ligand receptoru PD-1 a rakovina nemá žádné mutace v EGFR nebo v ALK; pokud již byla podána chemoterapie, lze jako léčbu druhé linie použít pembrolizumab, ale pokud má rakovina mutace EGFR nebo ALK, měla by se nejdříve použít činidla zaměřená na tyto mutace. Hodnocení exprese PD-L1 musí být provedeno s ověřenou a schválenou doprovodnou diagnostikou.
V roce 2017 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil pembrolizumab pro jakýkoli neresekovatelný nebo metastatický solidní nádor s určitými genetickými anomáliemi (nedostatek opravy nesouladu nebo nestabilita mikrosatelitu). Bylo to poprvé, co FDA schválila lék na rakovinu založený spíše na genetice nádorů než na typu tkáně nebo místě nádoru; proto je pembrolizumab takzvaný tkáňově agnostický lék.
V Evropské unii je pembrolizumab indikován pro:
- léčba pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých jako monoterapie.
- adjuvantní léčba dospělých s melanomem stadia III a postižením lymfatických uzlin, kteří podstoupili úplnou resekci jako monoterapii.
- léčba první linie metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u dospělých, jejichž tumory exprimují PD-L1 s ≥ 50% skóre proporce tumoru (TPS) bez nádorových mutací pozitivních na EGFR nebo ALK jako monoterapie.
- léčba první linie metastazujícího neskvamózního NSCLC u dospělých, jejichž tumory nemají žádné mutace pozitivní na EGFR nebo ALK v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou.
- léčba první linie metastazujícího dlaždicového NSCLC u dospělých v kombinaci s karboplatinou a buď paclitaxelem nebo nab-paclitaxelem.
- léčba lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s ≥ 1% TPS a kteří podstoupili alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim. Lidé s pozitivními mutacemi nádoru EGFR nebo ALK měli také podstoupit cílenou terapii, než dostanou Keytrudu v monoterapii.
- léčba dospělých s relabujícím nebo refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem (cHL), u nichž selhala autologní transplantace kmenových buněk (ASCT) a brentuximab vedotin (BV), nebo kteří jsou transplantační nezpůsobilí a selhali BV v monoterapii.
- léčba lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých, kteří dostávali předchozí chemoterapii obsahující platinu jako monoterapii.
- léčba lokálně pokročilého nebo metastatického uroteliálního karcinomu u dospělých, kteří nejsou způsobilí pro chemoterapii obsahující cisplatinu a jejichž nádory exprimují PD L1 s kombinovaným pozitivním skóre (CPS) ≥ 10 jako monoterapii.
- léčba první linie metastatického nebo neresekovatelného rekurentního spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (HNSCC) u dospělých, jejichž tumory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1 jako monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií platinou a 5-fluorouracilem (5-FU).
- léčba rekurentního nebo metastatického HNSCC u dospělých, jejichž tumory exprimují PD-L1 s ≥ 50% TPS a progredují po nebo po chemoterapii obsahující platinu jako monoterapii.
- léčba první linie pokročilého karcinomu renálních buněk (RCC) u dospělých v kombinaci s axitinibem.
V červnu 2020 schválila FDA novou indikaci pro pembrolizumab jako léčbu první linie u lidí s kolorektálním karcinomem s neresekovatelnou nebo metastatickou mikrosatelitovou nestabilitou (MSI ‑ H) nebo s nesprávnou shodou (dMMR). Schválení označuje první imunoterapii schválenou pro tuto populaci v USA jako léčbu první linie a která je podávána lidem bez chemoterapie.
V březnu 2021 schválila FDA pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny a fluoropyrimidinu k léčbě metastazujícího nebo lokálně pokročilého karcinomu jícnu nebo gastroezofageu (GEJ) (nádory s epicentrem 1 až 5 centimetrů nad gastroezofageálním spojením) u lidí, kteří nejsou kandidáty na chirurgická resekce nebo definitivní chemoradiace.
Kontraindikace
Pokud osoba užívá kortikosteroidy nebo imunosupresiva, měla by být tato léčiva vysazena před zahájením léčby pembrolizumabem, protože mohou interferovat s pembrolizumabem; mohou být použity po zahájení léčby pembrolizumabem s imunitními nežádoucími účinky.
Ženy v plodném věku by při užívání pembrolizumabu měly používat antikoncepci; neměl by být podáván těhotným ženám, protože studie na zvířatech ukázaly, že může snížit toleranci k plodu a zvýšit riziko potratu. Není známo, zda je pembrolizumab přítomen v mateřském mléce.
Od roku 2017 nebyla droga testována u lidí s aktivními infekcemi (včetně infekce HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C), onemocněním ledvin nebo jater, aktivními metastázami do CNS, aktivním systémovým autoimunitním onemocněním, intersticiálním plicním onemocněním, předchozí pneumonií lidé s anamnézou těžké reakce na jinou monoklonální protilátku.
Nepříznivé účinky
Lidé měli závažné reakce spojené s infuzí na pembrolizumab. Vyskytly se také závažné nepříznivé účinky související s imunitou, včetně zánětu plic (včetně smrtelných případů) a zánětu endokrinních orgánů, které způsobily zánět hypofýzy, štítné žlázy (u různých lidí způsobily hypotyreózu i hypertyreózu) a pankreatitidu, která způsobila typ 1 cukrovka a diabetická ketoacidóza; někteří lidé proto museli podstoupit celoživotní hormonální terapii (např. inzulinovou terapii nebo hormony štítné žlázy). Lidé také měli kvůli léku zánět tlustého střeva, jater, ledvin.
Častými nežádoucími účinky byly únava (24%), vyrážka (19%), svědění (pruritus) (17%), průjem (12%), nauzea (11%) a bolesti kloubů (artralgie) (10%).
Mezi další nežádoucí účinky vyskytující se u 1% až 10% lidí užívajících pembrolizumab patří anémie, snížená chuť k jídlu, bolesti hlavy, závratě, poruchy vnímání chuti, suché oko, vysoký krevní tlak, bolesti břicha, zácpa, sucho v ústech, silná kůže reakce, vitiligo, různé druhy akné, suchá kůže, ekzémy, bolesti svalů, bolesti končetin, artritida, slabost, otoky, horečka, zimnice, myasthenia gravis a příznaky podobné chřipce.
Mechanismus účinku
Pembrolizumab je terapeutická protilátka, která se váže na PD-1 a blokuje jej na lymfocytech. Tento receptor je obecně zodpovědný za zabránění tomu, aby imunitní systém útočil na vlastní tkáně těla; je to takzvaný imunitní kontrolní bod. Normálně se receptor PD-1 na aktivovaných T-buňkách váže na ligandy PD-L1 nebo PD-L2 na jiných buňkách, čímž deaktivuje potenciální imunitní odpověď zprostředkovanou T-buňkami proti normálním buňkám v těle. Mnoho druhů rakoviny vyrábí proteiny, jako je PD-L1, které se vážou na PD-1, čímž se zastaví schopnost těla sama zabíjet rakovinu. Inhibice PD-1 na lymfocytech brání jeho vazbě na ligandy, které deaktivují imunitní reakci, což umožňuje imunitnímu systému cílit a ničit rakovinné buňky; stejný mechanismus také umožňuje imunitnímu systému napadnout samotné tělo a inhibitory kontrolních bodů, jako je pembrolizumab, mají ve výsledku vedlejší účinky na imunitní dysfunkci.
Nádory, které mají mutace, které způsobují narušení opravy nesouladu DNA, což často vede k nestabilitě mikrosatelitů, mají tendenci generovat mnoho mutovaných proteinů, které by mohly sloužit jako nádorové antigeny; Zdá se, že pembrolizumab usnadňuje clearance jakéhokoli takového nádoru imunitním systémem tím, že brání tomu, aby systém vlastní kontroly blokoval clearance.
Farmakologie
Jelikož je pembrolizumab vylučován z oběhu nespecifickým katabolismem, neočekávají se žádné metabolické lékové interakce a nebyly provedeny žádné studie cest eliminace. Systémová vůle [rate] je asi 0,2 l / den a terminální poločas je asi 25 dní.
Chemie a výroba
Pembrolizumab je imunoglobulin G4 s variabilní oblastí proti lidskému receptoru PD-1, humanizovanou myší monoklonální [228-L-proline(H10-S>P)]disulfid γ4 těžkého řetězce (134-218 ‘) a dimer humanizovaného myšího monoklonálního lehkého řetězce κ (226-226: 229-229) -bisdisulfid.
Je rekombinantně vyráběn v buňkách vaječníků čínského křečka (CHO).
Cena Pembrolizumabu při uvedení na trh (konec roku 2014) byla 150 000 USD ročně.
.