Co je rakovinová kmenová buňka?

Rakovinové kmenové buňky (CSC) jsou rakovinné buňky (nacházejí se v nádorech nebo hematologických rakovinách), které mají vlastnosti spojené s normálními kmenovými buňkami, konkrétně schopnost vyvolávat všechny typy buněk nalezené v konkrétním vzorku rakoviny. CSC jsou tedy tumorigenní (tvořící nádor), možná na rozdíl od jiných nenádorových buněk. CSC může generovat nádory prostřednictvím procesů samoobnovení a diferenciace na více typů buněk kmenovými buňkami. Předpokládá se, že takové buňky přetrvávají v nádorech jako samostatná populace a způsobují relapsy a metastázy tím, že způsobují nové nádory. Proto vývoj specifických terapií zaměřených na CSC má naději na zlepšení přežití a kvality života onkologických pacientů, zejména u pacientů s metastatickým onemocněním.

Stávající léčba rakoviny byla většinou vyvinuta na zvířecích modelech, kde byly terapie schopné podporovat zmenšení nádoru považovány za účinné. Zvířata však neposkytují úplný model lidské nemoci. Zejména u myší, jejichž délka života nepřesahuje dva roky, je obtížné studovat relaps nádoru.

Účinnost léčby rakoviny se v počátečních fázích testování často měří ablační frakcí hmoty tumoru (frakční smrt). Protože CSC tvoří malou část nádoru, nemusí to nutně vyžadovat výběr léků, které působí specificky na kmenové buňky. Teorie naznačuje, že konvenční chemoterapie zabíjejí diferencované nebo diferenciační buňky, které tvoří většinu nádoru, ale negenerují nové buňky. Populace CSC, která ji způsobila, mohla zůstat nedotčena a způsobit relaps.

Rakovinové kmenové buňky poprvé identifikoval John Dick u akutní myeloidní leukémie na konci 90. let. Od počátku dvacátých let se věnovali intenzivnímu výzkumu rakoviny. Samotný termín byl vytvořen ve vysoce citovaném článku v roce 2001 biologové Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke a Irving Weissman.

Modely šíření nádorů

V různých podtypech nádorů vykazují buňky v populaci nádorů funkční heterogenitu a nádory se tvoří z buněk s různými proliferačními a diferenciačními schopnostmi. Tato funkční heterogenita mezi rakovinnými buňkami vedla k vytvoření několika modelů šíření, které by zohledňovaly heterogenitu a rozdíly v regenerační kapacitě nádoru: rakovinová kmenová buňka (CSC) a stochastický model. Určité perspektivy však tvrdí, že toto vymezení je umělé, protože oba procesy působí komplementárně, pokud jde o skutečné populace nádorů. Je důležité pozorovat, že zatímco u zdravého lidského jícnového epitelu je proliferativní zátěž pokryta stochasticky se dělícím bazálním epitelem. Po přechodu na prekancerózní Barrettův epitel jícnu se však objeví malé vyhrazené oddělení kmenových buněk, které podporuje proliferaci epitelu, zatímco současně zmizí důkaz pro stochasticky se dělící oddělení přispívající k udržování tkáně. Proto, alespoň pro určité neoplastické tkáně, vyhrazené oddíly pro kmenové buňky udržují a zvětšují velikost transformovaného kompartmentu.

Model rakovinných kmenových buněk

Model rakovinných kmenových buněk, známý také jako hierarchický model, navrhuje, aby nádory byly hierarchicky organizovány (CSC leží na vrcholu (obrázek 3).) V populaci nádorů nádorových buněk jsou rakovinné kmenové buňky (CSC), které jsou tumorigenními buňkami a jsou biologicky odlišné od jiných subpopulací. Mají dva charakteristické rysy: jejich dlouhodobou schopnost samoobnovy a schopnost diferenciace na potomstvo, které je nenádorové, ale stále přispívá k růstu nádoru. Tento model naznačuje, že pouze určité subpopulace rakovinných kmenových buněk mají schopnost řídit progresi rakoviny, což znamená, že existují specifické (vnitřní) charakteristiky, které lze identifikovat a poté cílit na dlouhodobé zničení nádoru bez nutnosti boje s celý nádor.

Stochastický model

Aby se buňka stala rakovinovou, musí podstoupit značné množství změn své sekvence DNA. Tento buněčný model naznačuje, že by tyto mutace mohly nastat v jakékoli buňce v těle a vést k rakovině. Tato teorie v zásadě navrhuje, aby všechny buňky měly tumorigenní schopnost, díky čemuž jsou všechny nádorové buňky rovnocenné se schopností samoregenerace nebo diferenciace, což vede k heterogenitě tumoru, zatímco jiné se mohou diferencovat na non-CSC. Potenciál buňky může být ovlivněn nepředvídatelnými genetickými nebo epigenetickými faktory, což vede k fenotypicky různorodým buňkám v nádorových i nenádorových buňkách, které tvoří nádor. Podle „stochastického modelu“ (neboli „modelu klonové evoluce“) by každá rakovinná buňka v nádoru mohla získat schopnost sebeobnovy a diferencovat se na četné a heterogenní linie rakovinných buněk, které poškozují nádor

Tyto mutace by mohly postupně akumulovat a zvyšovat odolnost a zdatnost buněk, které jim umožňují překonat jiné nádorové buňky, lépe známé jako model somatické evoluce. Model klonální evoluce, který se vyskytuje jak v modelu CSC, tak ve stochastickém modelu, předpokládá, že mutantní nádorové buňky s růstovou výhodou převyšují ostatní. Buňky v dominantní populaci mají podobný potenciál pro zahájení růstu nádoru. (Obrázek 4).

Tyto dva modely se vzájemně nevylučují, protože samotné CSC procházejí klonální evolucí. Může se tedy objevit sekundární dominantnější CSC, pokud mutace udělí agresivnější vlastnosti (obrázek 5).

Spojení CSC a stochastických modelů dohromady

Studie z roku 2014 tvrdí, že rozdíl mezi těmito dvěma kontroverzními modely lze překlenout poskytnutím alternativního vysvětlení heterogenity nádorů. Předvádějí model, který zahrnuje aspekty modelů Stochastic i CSC. Zkoumali plasticitu rakovinných kmenových buněk, ve které mohou rakovinové kmenové buňky přecházet mezi nerakovinovými kmenovými buňkami (non-CSC) a CSC prostřednictvím in situ podporující více stochastický model. Existence biologicky odlišných populací jiných než CSC a CSC však podporuje více modelů CSC, což naznačuje, že oba modely mohou hrát zásadní roli v heterogenitě nádorů.

Imunologický model rakovinových kmenových buněk

Tento model naznačuje, že imunologické vlastnosti mohou být důležité pro pochopení tumorigeneze a heterogenity. Jako takové mohou být CSC u některých nádorů velmi vzácné, ale někteří vědci zjistili, že velká část nádorových buněk může iniciovat nádory, pokud jsou transplantovány do silně imunokompromitovaných myší, a tak zpochybnily význam vzácných CSC. Kmenové buňky i CSC však mají jedinečné imunologické vlastnosti, díky nimž jsou vysoce rezistentní vůči imunitní kontrole. Pouze CSC tedy může být schopen nasazovat nádory u pacientů s funkčním imunitním sledováním a imunitní privilegia může být klíčovým kritériem pro identifikaci CSC. Model dále naznačuje, že CSC může být zpočátku závislý na výklencích kmenových buněk a CSC tam může fungovat jako rezervoár, ve kterém se mohou hromadit mutace po celá desetiletí bez omezení imunitním systémem. Klinicky zjevné nádory mohou růst, pokud:
A) CSC ztrácejí závislost na specializovaných faktorech (méně diferencované nádory),
B) jejich potomci vysoce proliferativních, ale zpočátku imunogenních normálních nádorových buněk se vyvíjejí prostředky k úniku z imunosvařování nebo
C) imunitní systém může ztratit svoji supresivní kapacitu pro nádory, např. V důsledku stárnutí.

Heterogenita (markery)

Heterogenita CSC je soubor diferencovaných a nediferencovaných nádorových buněk, které jsou doplňovány buňkami, které mají vlastnosti podobné nádorovým i kmenovým buňkám a mají fenotypovou a metabolickou heterogenitu uvnitř jediné nádorové hmoty. Existují dvě teorie vysvětlující fenotypovou a metabolickou heterogenitu CSC; klonální variace a teorie kmenových buněk rakoviny. Zatímco dřívější teorie diktuje roli genetického, epigenetického a mikroprostředí, kde sídlí nádorová buňka, aby získala nediferencované tumorigenní vlastnosti. Druhá teorie se více zaměřuje na maligní rysy získané kmenovými buňkami, kde tyto nediferencované a vysoce tumorigenní kmenové buňky repopulují diferencovanou nádorovou hmotu.

CSC byly identifikovány u různých solidních nádorů. K izolaci CSC ze solidních a hematologických nádorů se běžně používají markery specifické pro normální kmenové buňky. Mezi markery nejčastěji používané pro izolaci CSC patří: CD133 (také známý jako PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 a EpCAM (molekula adheze epiteliálních buněk, známá také jako epitelový specifický antigen, ESA).

CD133 (prominin 1) je glykoprotein s pěti transmembránovými doménami exprimovaný na CD34⁺ kmenové a progenitorové buňky, v endoteliálních prekurzorech a fetálních nervových kmenových buňkách. Byl detekován pomocí svého glykosylovaného epitopu známého jako AC133.

EpCAM (molekula adheze epiteliálních buněk, ESA, TROP1) je hemofilní Ca²⁺-nezávislá molekula buněčné adheze exprimovaná na bazolaterálním povrchu většiny epitelových buněk.

CD90 (THY1) je glykosylfosfatidylinositol glykoprotein ukotvený v plazmatické membráně a zapojený do signální transdukce. Může také zprostředkovat adhezi mezi thymocyty a thymickým stromatem.

CD44 (PGP1) je adhezní molekula, která má pleiotropní role v buněčné signalizaci, migraci a navádění. Má několik izoforem, včetně CD44H, který vykazuje vysokou afinitu k hyaluronátu a CD44V, který má metastatické vlastnosti.

CD24 (HSA) je glykosylovaná adhezivní molekula ukotvená v glykosylfosfatidylinositolu, která má kostimulační roli v B a T buňkách.

CD200 (OX-2) je membránový glykoprotein typu 1, který dodává inhibiční signál imunitním buňkám včetně T buněk, přirozených zabíječských buněk a makrofágů.

ALDH je všudypřítomná rodina enzymů aldehyddehydrogenázy, která katalyzuje oxidaci aromatických aldehydů na karboxylové kyseliny. Například má roli při přeměně retinolu na kyselinu retinovou, která je nezbytná pro přežití.

První solidní malignita, ze které byly izolovány a identifikovány CSC, byla rakovina prsu a jsou nejintenzivněji studovány. Prsní CSC byly obohaceny o CD44⁺CD24^{– / nízká}, SP a ALDH⁺ subpopulace. Prsní CSC jsou zjevně fenotypicky různorodé. Exprese markeru CSC v buňkách rakoviny prsu je zjevně heterogenní a populace CSC prsu se u různých nádorů liší. Oba CD44⁺CD24^– a CD44⁺CD24⁺ buněčné populace jsou buňky iniciující nádor; CSC jsou však nejvíce obohaceny pomocí profilu markeru CD44⁺CD49f^AhojCD133 / 2^Ahoj.

CSC byly hlášeny u mnoha mozkových nádorů. Kmenové nádorové buňky byly identifikovány pomocí markerů buněčného povrchu včetně CD133, SSEA-1 (embryonální antigen-1 specifický pro daný stádium), EGFR a CD44. Použití CD133 pro identifikaci kmenových buněk mozkového nádoru může být problematické, protože tumorigenní buňky se nacházejí v obou CD133⁺ a CD133^– buňky v některých gliomech a některých CD133⁺ mozkové nádorové buňky nemusí mít schopnost iniciovat nádor.