Co je vinkristin?

Většina lidí pociťuje některé vedlejší účinky léčby vinkristinem. Obvykle způsobuje změnu vnímání, vypadávání vlasů, zácpu, potíže s chůzí a bolesti hlavy. Mezi závažné nežádoucí účinky patří neuropatická bolest, poškození plic nebo nízký počet bílých krvinek, což zvyšuje riziko infekce. Užívání během těhotenství může mít za následek vrozené vady. Funguje to zastavením správného dělení buněk.

Vinkristin byl poprvé izolován v roce 1961. Je na seznamu základních léčivých přípravků Světové zdravotnické organizace. Jedná se o alkaloid révy vinné, který lze získat z madagaskarského brčálu Catharanthus roseus.

Lékařské použití

Vinkristin se dodává intravenózní infuzí pro použití v různých typech režimů chemoterapie. Jeho hlavní použití je v non-Hodgkinově lymfomu jako součást chemoterapeutického režimu CHOP, Hodgkinův lymfom jako součást MOPP, COPP, BEACOPP nebo méně oblíbeném chemoterapeutickém režimu Stanford V při akutní lymfoblastické leukémii (ALL) a při léčbě nefroblastomu. Používá se také k navození remise u ALL dexamethasonem a L-asparaginázou a v kombinaci s prednisonem k léčbě dětské leukémie. Vinkristin se příležitostně používá jako imunosupresivum, například při léčbě trombotické trombocytopenické purpury (TTP) nebo chronické idiopatické trombocytopenické purpury (ITP).

Vedlejší efekty

Hlavními vedlejšími účinky vinkristinu jsou periferní neuropatie vyvolaná chemoterapií, hyponatrémie, zácpa a vypadávání vlasů.

Periferní neuropatie vyvolaná chemoterapií může být závažná a může být důvodem ke snížení nebo vyloučení užívání vinkristinu. Příznaky jsou progresivní a přetrvávající brnění, necitlivost, bolest a přecitlivělost na chlad, začínající v rukou a nohou a někdy postihující paže a nohy. Jedním z prvních příznaků periferní neuropatie je pokles nohy: Osoba s rodinnou anamnézou poklesu nohy a / nebo Charcot-Marie-Toothovy choroby (CMT) by se měla vinkristinu vyhnout. Studie z roku 2021 naznačuje, že Anakinra může snížit neuropatii.

Náhodná injekce alkaloidů z rodu Vinca do páteřního kanálu (intratekální podání) je velmi nebezpečná a míra úmrtnosti se blíží 100 procentům. Lékařská literatura dokumentuje případy vzestupné paralýzy v důsledku masivní encefalopatie a demyelinace míchy, doprovázené neodbytnou bolestí, která téměř rovnoměrně vede k smrti. Několik pacientů přežilo po agresivním a okamžitém zásahu. Záchranné procedury zahrnují vymývání mozkomíšního moku a podávání ochranných léků. Dětem se po tomto úrazu může dařit lépe. Jedno dítě, které bylo v době injekce agresivně léčeno, se téměř úplně uzdravilo pouze s mírnými neurologickými deficity. V roce 2007 došlo v Číně k významné sérii neúmyslného intratekálního podání vinkristinu, kdy bylo zjištěno, že vinkristinem jsou kontaminovány dávky cytarabinu a methotrexátu (oba se často používají intratekálně) vyráběné společností Shanghai Hualian.

Nadužívání vinkristinu může také vést k rezistenci na léky nadměrnou expresí p-glykoproteinové pumpy (Pgp). Existuje pokus o překonání rezistence přidáním derivátů a substituentů k molekule vinkristinu.

Mechanismus účinku

Vinkristin působí částečně tak, že se váže na tubulinový protein a zastavuje polymeraci tubulinových dimerů za vzniku mikrotubulů, což způsobuje, že buňka není schopna oddělit své chromozomy během metafáze. Buňka poté prochází apoptózou. Molekula vinkristinu inhibuje produkci a zrání leukocytů. Nevýhodou vinkristinu však je, že neovlivňuje pouze dělení rakovinných buněk. Ovlivňuje všechny rychle se dělící typy buněk, což je nezbytné pro velmi specifické podání léčiva.

Farmakologie

Přirozená extrakce vinkristinu z Catharanthus roseus se vyrábí s procentním výtěžkem menším než 0,0003%. Z tohoto důvodu se k výrobě syntetického vinkristinu používají alternativní metody. Vinkristin je vytvářen polosyntetickou vazbou indolových alkaloidů vindolinu a kataranthinu v rostlině vinca. Může být také nyní syntetizován pomocí techniky stereokontrolované totální syntézy, která si zachovává správnou stereochemii na C18 ‚a C2‘. Absolutní stereochemie na těchto uhlících je zodpovědná za protinádorovou aktivitu vinkristinu.

Liposomová enkapsulace vinkristinu zvyšuje účinnost vinkristinového léčiva a současně snižuje neurotoxicitu s ním spojenou. Zapouzdření liposomu zvyšuje plazmatickou koncentraci vinkristinu a životnost oběhu v těle a umožňuje léku snadnější vstup do buněk.

Dějiny

Studie v padesátých letech, které se po staletí používaly jako lidový lék, odhalily růžový brčál Catharanthus roseus obsahovala více než 120 alkaloidů, z nichž mnohé jsou biologicky aktivní, přičemž dvěma nejvýznamnějšími jsou vinkristin a vinblastin. Zatímco počáteční studie pro jeho použití při diabetes mellitus byly zklamáním, objev, který způsobil myelosupresi (snížená aktivita kostní dřeně), vedl k jeho studiu na myších s leukémií, jejichž životnost byla prodloužena použitím přípravku vinca. Ošetření rozemleté ​​rostliny odmašťovacím činidlem Skelly-B a kyselým benzenovým extraktem vedlo k frakci nazývané „frakce A“. Tato frakce se dále zpracuje oxidem hlinitým, chromatografií, trichlormethanem, benz-dichlormethanem a separací pomocí pH, čímž se získá vinkristin.

Vinkristin byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v červenci 1963 pod obchodním názvem Oncovin a byl prodáván společností Eli Lilly Company. Lék byl původně objeven týmem v Lilly Research Laboratories, kde bylo prokázáno, že vinkristin léčil uměle indukovanou leukémii u myší. Vincristin také vyvolal remisi akutních leukémií z dětství.

Výroba vinkristinu vyžadovala jednu tunu sušených brčálů, aby se vyrobila jedna unce vinkristinu. Brčál byl pěstován na ranči v Texasu.

Kontroverze

Farmaceutický bioprozkoumávání

O původu vinkristinu se diskutuje jako o příkladu farmaceutického bioprozkoumání v oblastech ethnobotany a ethnomedicinu. Někteří zvažují catharanthus roseus rostlina, ze které pochází vinkristin, a její lidové léky endemické na Madagaskaru a že Madagaskaru byly odepřeny licenční poplatky z prodeje vinkristinu. Nicméně, catharanthus roseus má zdokumentovanou historii v léčbě lidovým léčením na jiných místech. V roce 1963 vědci z Lilly uznali, že tato rostlina byla v Brazílii používána k léčbě krvácení, kurděje, zubů a chronických ran; v Britské západní Indii k léčbě diabetických vředů; a na Filipínách a v Jižní Africe jako perorální hypoglykemický prostředek – ale ne jako léčba rakoviny.

Catharanthus roseus byl kosmopolitním druhem od doby před průmyslovou revolucí a použití rostliny v lidových prostředcích naznačuje obecnou bioaktivitu pro léčbu cukrovky, nikoli rakovinu. V polovině osmnáctého století zaznamenala botanička Judith Sumnerová příchod catharanthus růže v londýnské Chelsea Physic Garden z Jardin des plantes v Paříži. Není jasné, jak závod poprvé dorazil do Paříže a podrobnosti o jeho původu na Madagaskaru nad rámec zpráv o jeho transportu z Madagaskaru prvními evropskými průzkumníky. Vincristin byl zpočátku distribuován za cenu za účelem zvýšení přístupnosti, ačkoli později přešel na model pro zisk, aby získal zpět náklady na výrobu a vývoj. Podle Michaela Browna nemusí být vinkristin uklizeným příkladem farmaceutického biospektivu, ale ukazuje, jak farmaceutické výrobky s historií použití v lidovém léčitelství mají nároky na duševní vlastnictví, které je obtížné rozmotat.

Vzhledem k tomu, že etonobotanické studie a farmaceutický bioprospekt závisí na tradičních znalostech domorodých komunit, proces získávání botanických a biologických znalostí vyvolává problémy se správným zastoupením domorodých a místních znalostí.