Inhibitory PD-1 a PD-L1

Co jsou inhibitory PD-1 a PD-L1?

Inhibitory PD-1 a PD-L1 jsou skupinou protinádorových léčiv s inhibitory kontrolního bodu, které blokují aktivitu proteinů imunitního kontrolního bodu PD-1 a PDL1 přítomných na povrchu buněk. Inhibitory imunitního kontrolního bodu se objevují jako léčba první linie u několika typů rakoviny.

Inhibitory PD-1 a PD-L1 působí tak, že inhibují asociaci programovaného ligandu smrti 1 (PD-L1) s jeho receptorem, programovaným proteinem buněčné smrti 1 (PD-1). Interakce těchto proteinů buněčného povrchu se podílí na potlačení imunitního systému a nastává po infekci, aby se omezilo usmrcování okolních hostitelských buněk a zabránilo se autoimunitnímu onemocnění. Tento imunitní kontrolní bod je také aktivní v těhotenství, po tkáňových aloštěpech a při různých typech rakoviny.

Dějiny

Koncept blokování PD-1 a PD-L1 pro léčbu rakoviny byl poprvé publikován v roce 2001. Farmaceutické společnosti se začaly pokoušet vyvinout léky k blokování těchto molekul a v roce 2006 byla zahájena první klinická studie hodnotící nivolumab. V roce 2017 bylo provedeno více než 500 klinických studií zahrnujících inhibitory PD-1 a PD-L1 u více než 20 000 pacientů. Do konce roku 2017 byly inhibitory PD-1 / PD-L1 schváleny pro léčbu devíti forem rakoviny.

Rakovinová imunoterapie

Ve stavu rakovinového onemocnění interakce PD-L1 na nádorových buňkách s PD-1 na T-buňce snižuje funkční signály T-buněk, aby se zabránilo útoku imunitního systému na nádorové buňky. Použití inhibitoru, který blokuje interakci PD-L1 s receptorem PD-1, může zabránit rakovině v vyhýbání se imunitnímu systému tímto způsobem. Na klinice se zkouší několik inhibitorů PD-1 a PD-L1 pro použití u pokročilého melanomu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu renálních buněk, karcinomu močového měchýře a Hodgkinova lymfomu.

Zdá se, že imunoterapie těmito inhibitory imunitního kontrolního bodu zmenšuje nádory u vyššího počtu pacientů v širším spektru typů nádorů a je spojena s nižší úrovní toxicity než jiné imunoterapie s trvalou odpovědí. U velké části pacientů je však stále pozorována de-novo a získaná rezistence. Inhibitory PD-L1 jsou proto považovány za nejslibnější kategorii léčiv pro mnoho různých druhů rakoviny.

Ne všichni pacienti reagují na inhibitory PD-1 / PD-L1. FDA schválila několik testů pro měření hladiny PD-L1 exprimované nádorovými buňkami, aby bylo možné předpovědět pravděpodobnost odpovědi na inhibitor. Bylo zjištěno, že hladiny PD-L1 velmi predikují reakci. Vyšší mutační zátěž také predikuje reakci na látky anti-PD-1 / PD-L1.

Inhibitory PD-1 a PD-L1 úzce souvisí s inhibitory CTLA4 (cytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty 4), jako je ipilimumab. PD-1 a CTLA-4 jsou exprimovány na aktivovaných T buňkách, ale v různých fázích imunitní odpovědi.

Současné klinické studie hodnotí anti-PD-1 a PD-L1 léky v kombinaci s jinými imunoterapeutickými léky blokujícími LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 a ICOS.

Terapeutika

PD-1

Pembrolizumab (dříve MK-3475 nebo lambrolizumab, Keytruda) byl vyvinut společností Merck a poprvé schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v roce 2014 pro léčbu melanomu. Později byl schválen pro metastatický nemalobuněčný karcinom plic a spinocelulární karcinom hlavy a krku. V roce 2017 se stal prvním imunoterapeutickým lékem schváleným pro použití spíše na základě genetických mutací nádoru než na místě nádoru. Ukázalo se, že pacienti s vyšší nesynonymní mutační zátěží v jejich nádorech lépe reagují na léčbu. Ukázalo se, že jejich míra objektivní odpovědi i přežití bez progrese jsou vyšší než u pacientů s nízkou nesynonymní zátěží mutací.

Nivolumab (Opdivo) byl vyvinut společností Bristol-Myers Squibb a poprvé schválen FDA v roce 2014 pro léčbu melanomu. Později byl schválen pro spinocelulární karcinom plic, karcinom ledvinových buněk a Hodgkinův lymfom.

Cemiplimab (Libtayo) byl vyvinut společností Regeneron Pharmaceuticals a poprvé schválen FDA v roce 2018 pro léčbu kožního spinocelulárního karcinomu (CSCC) nebo lokálně pokročilého CSCC, kteří nejsou kandidáty na léčebnou operaci nebo léčebné záření.

Experimentální

V současné době je ve vývoji mnoho inhibitorů PD-1:

• JTX-4014 by Jounce Therapeutics Od roku 2020 vstoupilo do studie fáze I
• Spartalizumab (PDR001) je inhibitor PD-1 vyvinutý společností Novartis k léčbě solidních nádorů i lymfomů, který od roku 2018 vstoupil do studií fáze III.
• Camrelizumab (SHR1210) je anti-PD-1 monoklonální protilátka zavedená společností Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd., která nedávno získala v Číně podmíněné schválení pro léčbu relabujícího nebo refrakterního klasického Hodgkinova lymfomu.
• Sintilimab (IBI308), lidská protilátka anti-PD-1 vyvinutá společností Innovent a Eli Lilly pro pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC).
• Tislelizumab (BGB-A317) je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4 anti – PD-1 v klíčových klinických studiích fáze 3 a fáze 2 u solidních nádorů a hematologických nádorů.
• Toripalimab (JS 001) je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4 proti PD-1 v klinickém zkoumání.
• Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) je humanizovaná monoklonální protilátka proti PD-1 vyšetřovaná společností GlaxoSmithKline
• INCMGA00012 (MGA012) je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4 vyvinutá společnostmi Incyte a MacroGenics.
• AMP-224 od společností AstraZeneca / MedImmune a GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680) od společnosti AstraZeneca

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq) je plně humanizovaná protilátka IgG1 (imunoglobulin 1) vyvinutá společností Roche Genentech. V roce 2016 FDA schválila atezolizumab pro uroteliální karcinom a nemalobuněčný karcinom plic.

Avelumab (Bavencio) je plně lidská protilátka IgG1 vyvinutá společnostmi Merck Serono a Pfizer. Avelumab je schválen FDA pro léčbu metastatického karcinomu z merkelových buněk. Neuspěla v klinických studiích fáze III pro rakovinu žaludku.

Durvalumab (Imfinzi) je plně lidská protilátka IgG1 vyvinutá společností AstraZeneca. Durvalumab je schválen FDA pro léčbu uroteliálního karcinomu a neresekovatelného nemalobuněčného karcinomu plic po chemoradiaci.

Experimentální

Alespoň dva inhibitory PD-L1 jsou v experimentální fázi vývoje.

• KN035 je jediná protilátka proti PD-L1 se subkutánní formulací, která je v současné době pod klinickým hodnocením v USA, Číně a Japonsku
• CK-301 od společnosti Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 je 29-merní peptid jako první peptický inhibitor PD-1 / PD-L1 vyvinutý společností Aurigene a Laboratoires Pierre Fabre, který je hodnocen v klinické studii, po slibném v in vitro Výsledek.
• CA-170, objevený Aurigene / Curis jako antagonista PD-L1 a VISTA, byl obžalován jako silný inhibitor s malou molekulou in vitro. Sloučenina je tedy v současné době v klinické studii fáze I u pacientů s mezoteliomem.
• BMS-986189 je makrocyklický peptid objevený společností Bristol-Myers Squibb, jehož farmakokinetika, bezpečnost a snášenlivost se v současné době studuje na zdravých subjektech.

Nepříznivé účinky

Imunoterapie jako skupina mají společné účinky mimo cíl a toxicitu. Mezi ně patří intersticiální pneumonitida, kolitida, hepatitida, tyroiditida, kožní reakce, nízký počet krevních destiček a bílých krvinek, zánět mozku nebo míchy, neuromuskulární nežádoucí účinky včetně myositidy, Guillain-Barrého syndromu, myasthenia gravis; myokarditida a srdeční nedostatečnost, akutní adrenální nedostatečnost a nefritida. Nejběžnějšími změnami souvisejícími s ledvinami jsou akutní intersticiální nefritida následovaná glomerulárními chorobami a poté tubulárním poškozením. Podrobný mechanismus těchto nežádoucích účinků není zcela objasněn; jsou však jasně odlišné od známých autoimunitních onemocnění. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky se obvykle přičítají generalizované dysregulaci T buněk nebo vývoji autoprotilátek, ačkoli u některých pacientů s pokročilým melanomem po kombinované blokádě PD-1 / CTLA-4 mohou hrát roli i odpovědi paměťových T buněk proti okultním virovým infekcím.

Ve srovnání se standardními chemoterapeutiky měly inhibitory PD-1 / PD-L1 nižší hlášený výskyt únavy, senzorické neuropatie, průjmu, útlumu kostní dřeně, ztráty chuti k jídlu, nevolnosti a zácpy.