Fenprokumon (Marcumar) je perorální antikoagulans s dlouhodobým účinkem, které patří do skupiny 4-hydroxykumarinů. Fenprokumon se prodává také pod obchodními názvy Marcumar, Marcoumar a Falithrom.
Fenprokumon je klasifikován jako antagonista vitaminu K (VKA), což znamená, že působí tak, že blokuje schopnost organismu využívat vitamin K – živinu nezbytnou pro srážení krve.
Konkrétněji řečeno, fenprokumon inhibuje enzym zvaný reduktáza epoxidu vitamínu K (VKORC1). Za normálních okolností tento enzym přeměňuje vitamin K na jeho aktivní (redukovanou) formu, která je nezbytná jako kofaktor pro syntézu jaterních srážecích faktorů II (protrombin), VII, IX a X, stejně jako antikoagulačních proteinů C a S. Blokováním enzymu VKORC1 fenprokumon vyčerpává zásoby aktivní formy vitamínu K, čímž postupně snižuje produkci všech těchto srážecích faktorů. Výsledkem je, že srážení krve trvá výrazně déle, což je zamýšlený terapeutický účinek.
Vzhledem k tomu, že lék fenprokumon (Marcumar) působí nepřímo – tím, že vyčerpává faktory srážlivosti krve, namísto jejich přímého blokování – je nástup jeho účinku pomalý (48–72 hodin). Jeho účinky také přetrvávají velmi dlouho: fenprokumon má mimořádně dlouhý poločas eliminace, který činí přibližně 6–7 dní (150–160 hodin), což je téměř čtyřikrát déle než u warfarinu. To znamená, že i po vysazení léku jeho antikoagulační účinek přetrvává ještě několik dní nebo dokonce 2 týdny.
Nežádoucí účinky léku fenprokumon (Marcumar)
Při léčbě fenprokumonem byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
- Krvácení (hemoragie) — nejčastější nežádoucí účinek
- Nekróza kůže (odumření tkáně)
- Syndrom fialových prstů
- Vratné vypadávání vlasů
- Bolesti hlavy a nevolnost
- Alergické kožní reakce (vyrážky, kopřivka, dermatitida)
- Poškození jater (hepatotoxicita).
Níže vysvětlujeme nežádoucí účinky a poradíme vám, jak se jim vyhnout nebo je zmírnit.
1. Krvácení (hemoragie)
Krvácení je přímým a nevyhnutelným farmakologickým důsledkem antikoagulační léčby. Potlačením tvorby srážecích faktorů II, VII, IX a X narušuje lék fenprokumon (Marcumar) srážecí kaskádu v několika bodech. Pokud mezinárodní normalizovaný poměr (INR) stoupne nad terapeutický rozsah (obvykle 2,0–3,5, v závislosti na indikaci), je schopnost krve tvořit sraženinu natolik snížena, že i k malému poranění – nebo někdy dokonce bez jakéhokoli poranění – může dojít ke krvácení. Nejčastěji jsou postiženy zažívací a močové cesty; nejnebezpečnějším projevem je intrakraniální krvácení.
Krvácení se vyskytuje u přibližně 15 % osob užívajících fenprokumon. Může se jednat o nevýznamné krvácení z nosu, modřiny nebo dokonce o život ohrožující krvácení do mozku, střevní stěny, nadledvin, pohrudní dutiny, osrdečníku či subdurálního prostoru. Rozsáhlá studie provedená ve čtyřech německých nemocnicích v letech 2000 až 2008 zjistila, že nežádoucí účinky související s fenprokumonem představovaly 12,4 % všech hospitalizací z důvodu nežádoucích účinků léků. Z celkového počtu 851 takových pacientů bylo 85 % hospitalizováno kvůli krvácení, nejčastěji v zažívacím traktu (482 pacientů), a 8 pacientů v důsledku toho zemřelo.
Abyste tomuto nežádoucímu účinku předešli, měli byste:
- Nechat si pravidelně kontrolovat hodnotu INR a udržovat ji v předepsaném rozmezí.
- Informujte svého lékaře o všech dalších lécích, které užíváte, včetně volně prodejných léků a doplňků stravy, protože mnoho látek (včetně aspirinu, nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) a některých antibiotik) významně zvyšuje riziko krvácení.
- Vyhýbejte se potravinám a bylinným doplňkům s antikoagulačním nebo antiagregačním účinkem, jako je česnek, zázvor, ginkgo biloba a danshen.
- Udržujte stálý příjem vitamínu K ve stravě (nachází se v listové zelenině, jako je špenát, kapusta a brokolice). Prudké zvýšení nebo snížení příjmu těchto potravin může destabilizovat váš INR.
- Jakékoli neobvyklé nebo prodloužené krvácení, krev v moči nebo stolici či neočekávané modřiny okamžitě nahlaste svému lékaři.
- Pokud užíváte fenprokumon a čeká vás chirurgický zákrok, lékař bude muset léčbu tímto přípravkem přerušit a nahradit ji přechodnou terapií nízkomolekulárním heparinem (LMWH) až na dva týdny před zákrokem.
2. Nekróza kůže (warfarinová/kumarinová nekróza)
Nekróza kůže je paradoxní a závažná komplikace, která se obvykle objevuje během prvních 3–4 dnů po zahájení užívání léku fenprokumon (Marcumar). Ačkoli je tento lék určen ke snížení srážlivosti krve, zpočátku potlačuje protein C a protein S – dva přirozené antikoagulační proteiny závislé na vitamínu K – ještě předtím, než účinně sníží faktory podporující srážlivost. Tento účinek vyvolává přechodný protrombotický (pro-srážlivý) stav. U náchylných jedinců, zejména u těch s již existujícím deficitem proteinu C nebo proteinu S, se v malých cévách zásobujících kůži tvoří drobné krevní sraženiny (mikrotromby), které přerušují průtok krve a způsobují lokální odumírání tkáně. Nejčastěji postiženými oblastmi jsou prsa, hýždě, stehna a trup.
Tento nežádoucí účinek je vzácný a vyskytuje se přibližně u 0,05 % osob užívajících kumarinová antikoagulancia. Může však být potenciálně život ohrožující, pokud dojde k rozsáhlé destrukci tkáně, a může vyžadovat chirurgické odstranění odumřelé tkáně nebo, v závažných případech, amputaci.
Jak tomuto nežádoucímu účinku předcházet:
- Pokud u vás byl zjištěn deficit proteinu C nebo proteinu S či jiné trombofilní poruchy, informujte o tom svého lékaře před zahájením léčby fenprokumonem.
- Zahájení léčby nízkou počáteční dávkou v kombinaci s překlenovací terapií heparinem (namísto zahájení vysokou nárazovou dávkou) významně snižuje riziko, protože tím umožníte, aby hladiny srážecích faktorů klesaly postupněji společně s hladinami proteinů C a S.
- Pokud se u vás během prvních dnů léčby objeví bolestivé, zbarvené nebo nehojící se kožní léze, vyhledejte neprodleně lékařskou pomoc. Včasné rozpoznání a vysazení léku může zabránit progresi k odumření tkáně v celé tloušťce.
- Pro pacienty, u nichž se tato komplikace vyskytla, představují bezpečnější alternativu přímá perorální antikoagulancia (DOAC), jako je rivaroxaban nebo apixaban, případně v některých případech dabigatran.
3. Syndrom fialových prstů
Syndrom fialových prstů je způsoben mikroembolií cholesterolu — malými úlomky plaků bohatých na cholesterol, které se odlamují od stěn tepen (ateromatózní plaky) a putují do malých cév na nohou. Zdá se, že antikoagulační účinek fenprokumonu destabilizuje stávající arteriální plaky a uvolňuje tyto cholesterolové embolie. Embolie blokují prokrvení drobných cév zásobujících prsty na nohou, což způsobuje charakteristické modrofialové zbarvení plantární (chodidlové) plochy a boků prstů. Zbarvení zbledne při stlačení a zmizí, když nohy zvednete.
Syndrom fialových prstů se obvykle rozvíjí 3 až 8 týdnů po zahájení léčby kumarinovými antikoagulancii. V některých případech je tento stav reverzibilní, pokud je včas rozpoznán a léčba je přerušena; v jiných případech může progredovat až do gangrény vyžadující amputaci.
Syndrom fialových prstů je velmi vzácný.
4. Vratné vypadávání vlasů
Vypadávání vlasů spojené s kumarinovými antikoagulancii je považováno za související s telogenním efluviem. Jedná se o stav, při kterém větší než normální podíl vlasových folikulů předčasně vstupuje do klidové (telogenní) fáze růstového cyklu, což vede k difúznímu vypadávání vlasů. Mechanismus, kterým lék fenprokumon tento stav vyvolává, není zcela objasněn. Někteří výzkumníci se domnívají, že společná antikoagulační aktivita všech heparinových a kumarinových léků narušuje mikrocirkulaci vlasových folikulů; jiní výzkumníci se domnívají, že příčinou je přímý metabolický účinek na rychle se dělící buňky folikulů.
Vypadávání vlasů se nevyskytuje často a je reverzibilní; vlasy dorostou po vysazení léku.
5. Bolesti hlavy a nevolnost
Bolesti hlavy a nevolnost jsou neobvyklé nežádoucí účinky léku fenprokumon (Marcumar). Předpokládá se, že nevolnost, spolu s průjmem, břišními křečemi a nechutenstvím, odráží přímý dráždivý účinek léku na zažívací trakt.
Upozorňujeme, že nové nebo náhlé silné bolesti hlavy u osob užívajících fenprokumon je třeba brát velmi vážně, protože mohou signalizovat spíše intrakraniální krvácení než neškodný nežádoucí účinek.
Lék s fenprokumonem byste měli užívat spolu s jídlem nebo zapít sklenicí vody, abyste zmírnili gastrointestinální potíže. Pokud nevolnost nebo bolesti hlavy přetrvávají a jsou obtěžující, poraďte se se svým lékařem, zda je vhodné upravit dávkování nebo přejít na alternativní antikoagulační lék.
6. Poškození jater (hepatotoxicita)
Poškození jater způsobené fenprokumonem je považováno za idiosynkratické – to znamená, že je nepředvídatelné a nevyskytuje se jako důsledek farmakologického účinku tohoto léku závislý na dávce. Zdá se naopak, že u některých jedinců se jedná o imunitní nebo metabolickou hypersenzitivní reakci. Játra metabolizují fenprokumon především prostřednictvím enzymů CYP2C9 a CYP3A4 a předpokládá se, že reaktivní metabolity vznikající během tohoto procesu mohou vyvolat imunitně zprostředkovaný útok na jaterní tkáň. Poškození může mít formu cholestatického (obstrukce toku žluči) až hepatocelulárního (odumírání buněk). Je třeba poznamenat, že mezi fenprokumonem a warfarinem zřejmě existuje křížová citlivost – u osob, u nichž dojde k poškození jater po užití jednoho z těchto léků, může dojít k podobné reakci i při přechodu na druhý lék. Nástup poškození jater při užívání fenprokumonu může být zpožděn o několik měsíců.
K poškození jater dochází přibližně u 0,2 % osob užívajících fenprokumon (Marcumar).
Kdo by neměl užívat fenprokumon (Marcumar)?
Užívání fenprokumonu je kontraindikováno (nemělo by se používat) u následujících skupin pacientů, protože rizika jasně převažují nad potenciálními přínosy.
Těhotné ženy. Fenprokumon volně prochází placentární bariérou a může během prvního trimestru způsobit fetální warfarinový syndrom (nazývaný také kumarinová embryopatie) — včetně obličejových abnormalit, kostních vad, očních abnormalit a mentálního postižení. Ve druhém a třetím trimestru může tento lék způsobit krvácení u plodu, včetně intrakraniálního krvácení, a je spojován s úmrtím plodu.
Pacienti s aktivními nebo vysoce rizikovými krvácivými stavy. U pacientů s krvácivými stavy, závažnou krvácivou diatézou (sklonem k abnormálnímu krvácení), peptickými vředy, aortálními nebo mozkovými aneuryzmaty, bakteriální endokarditidou nebo u pacientů, kteří nedávno podstoupili operaci mozku nebo očí, může antikoagulační účinek fenprokumonu proměnit již tak nebezpečnou sklon k krvácení v život ohrožující krvácení.
Pacienti s těžkým onemocněním jater. Vzhledem k tomu, že fenprokumon se metabolizuje v játrech a působí potlačením jaterních srážecích faktorů, představuje závažné poškození jater dvojí nebezpečí: lék není řádně odbouráván (což vede k jeho hromadění a toxicitě) a již poškozená játra produkují ještě méně srážecích faktorů, což dramaticky zvyšuje riziko nekontrolovaného krvácení.
Pacienti s deficitem proteinu C nebo proteinu S. Pacienti s deficitem proteinu C nebo proteinu S jsou při zahájení léčby vystaveni výrazně zvýšenému riziku vzniku kumarinem indukované kožní nekrózy v důsledku přechodného protrombotického stavu, který vzniká v prvních dnech léčby.
