Rakovina prsu je celosvětově nejčastěji diagnostikovaným typem rakoviny u žen. Často kladenou otázkou je, zda je rakovina prsu „genetická“. Stručná odpověď zní: ano i ne. Ačkoli jsou všechny druhy rakoviny v zásadě způsobeny genetickými změnami v buňkách, pouze asi 5–10 % případů rakoviny prsu je způsobeno dědičnými (dědičné) genové mutace. Zbývajících 90–95 % případů vzniká v důsledku získaných (somatických) mutací, které se hromadí v průběhu života v důsledku faktorů životního prostředí, hormonálních vlivů a životního stylu.
Tento článek vysvětluje roli genetiky u rakoviny prsu, představuje klíčová data a poskytuje pokyny k genetickému testování a řízení rizik.
Co znamená „genetický“?
Když se lidé ptají „Je rakovina prsu genetická?“, obvykle mají na mysli jednu ze dvou věcí:
- Dědičná: Byla abnormální genová mutace zděděna od rodiče?
- Somatické/získané: Vznikly mutace v buňkách prsu během života dané osoby?
Odpověď zní: platí obojí, ale v velmi odlišném poměru. Pochopení tohoto rozdílu je zásadní pro posouzení rizika, prevenci a rozhodnutí o léčbě.
Všechny druhy rakoviny vznikají v důsledku genetických mutací – změn v sekvenci DNA buněk. Dědičná rakovina prsu se však týká konkrétně mutací, které jsou přítomny v každé buňce těla od narození a mohou být předány potomkům.
Globální statistiky
Rakovina prsu představuje významnou globální zdravotní zátěž:
| Statistika | Údaje | Zdroj/Rok |
| Počet nových případů ročně na celém světě | ~2,3 milionu | WHO, 2022 |
| Úmrtí celosvětově za rok | ~670 000 | WHO, 2022 |
| Celoživotní riziko u žen | ~1 z 8 (12,9 %) | NCI SEER, 2023 |
| Celoživotní riziko u mužů | ~1 z 833 | NCI SEER, 2023 |
| % všech nových diagnóz rakoviny (ženy) | ~31 % | ACS, 2024 |
| 5letá míra přežití (všechna stadia) | ~91 % | ACS, 2024 |
| 5letá míra přežití, lokalizované stadium | ~99 % | NCI, 2023 |
| 5letá míra přežití, metastatické stadium | ~31 % | NCI, 2023 |
Poměr dědičného karcinomu prsu vs. sporadického karcinomu prsu
Poznámka: „Familiární“ případy mohou mít neidentifikované genetické nebo společné environmentální faktory.
Dědičná složka: Klíčové geny
1. BRCA1 a BRCA2 – nejznámější geny rakoviny prsu
Geny BRCA1 (Breast Cancer gene 1) a BRCA2 byly identifikovány v letech 1994 a 1995. Jedná se o geny potlačující nádory – za normálních okolností pomáhají opravovat poškozenou DNA. Pokud dojde k mutaci (dědičné) jedné kopie genu, buňka ztratí ochranu proti nekontrolovanému růstu.
| Gen | Chromozomální lokalizace | Celoživotní riziko rakoviny prsu | Prevalence patogenních variant v populaci |
| BRCA1 | Chromozom 17q21 | 55–72 % | ~1 z 400–500 |
| BRCA2 | Chromozom 13q12 | 45–69 % | ~1 z 400–500 |
| Obecná populace | – | ~12–13 % | – |
Kumulativní riziko rakoviny prsu podle věku — nositelky genů BRCA1/2 vs. obecná populace
| Věk | Nositelka genu BRCA1 | Nositel genu BRCA2 | Obecná populace |
| 30 | 3–5 % | 2–3 % | 0,4 % |
| 40 | 20–25 % | 12–18 % | 1,5 % |
| 50 | 40–50 % | 28–38 % | 3,9 % |
| 60 | 55–65 % | 40–55 % | 7,1 % |
| 70+ | 60–72 % | 45–69 % | 12,5 % |
(Údaje převzaty z Kuchenbaecker et al., JAMA 2017; data NCI SEER)
2. Další geny s vysokým a středním rizikem
Kromě genů BRCA1/2 existuje několik dalších genů, které zvyšují riziko:
| Gen | Syndrom/Asociace | Relativní zvýšení rizika rakoviny prsu | Poznámky |
| BRCA1 | Hereditární rakovina prsu a vaječníků (HBOC) | 4–8× | Tento gen také zvyšuje riziko rakoviny vaječníků. |
| BRCA2 | HBOC | 3–6× | Tento gen také zvyšuje riziko rakoviny prsu u mužů. |
| TP53 | Li-Fraumeniho syndrom | Velmi vysoké (~85 % za celý život) | Tento gen je vzácný, ovlivňuje více typů rakoviny. |
| PALB2 | — | 3–4× | Druhé nejvyšší riziko po BRCA1/2 |
| CHEK2 | — | 2–3× | Častější; střední riziko |
| ATM | Ataxie-telangiektázie | 2–3× | Heterozygotní nositelé genu mají zvýšené riziko. |
| CDH1 | Hereditární difúzní karcinom žaludku | ~40–60 % za celý život | Subtyp lobulárního karcinomu prsu |
| PTEN | Cowdenův syndrom | ~67–85 % za celý život | Vzácné; mnohočetné hamartomy |
| STK11 | Peutz-Jeghersův syndrom | ~32–54 % v průběhu života | Vzácné; přítomny také gastrointestinální polypy |
| RAD51C/D | Spektrum HBOC | ~2–3× | Související také s rakovinou vaječníků |
Podíl známých genů na dědičném karcinomu prsu
(Úpravy dat podle Slavin et al., 2017; Mehrgou & Akouchekian, 2016)
Jak se dědí dědičná rakovina prsu?
Většina dědičných případů rakoviny prsu se dědí autozomálně dominantně, což znamená, že:
- Mutace v jedné kopii genu stačí k významnému zvýšení rizika
- Každé dítě nositele genu má 50% šanci, že mutaci zdědí
- Mutace mohou být zděšeny od kteréhokoli z rodičů (otce nebo matky)
- Muži, kteří jsou nositeli mutací BRCA2, mají zvýšené riziko rakoviny prsu (~6–8 % v průběhu života) a rakoviny prostaty.
Autosomálně dominantní způsob dědičnosti
B = mutovaná alela (dominantní, zvyšující riziko); b = normální alela
Sporadická složka: Nehereditární příčiny
Drtivá většina všech případů rakoviny prsu (90–95 %) je sporadická, což znamená, že se vyvíjí bez zděděné genové mutace; místo toho se změny v DNA vedoucí k rakovině hromadí v buňkách prsu v průběhu života člověka.
Každé buněčné dělení s sebou nese malé riziko replikační chyby, odhadované na přibližně 0,64 mutace na jedno dělení, a v průběhu desetiletí mohou tyto chyby zasáhnout geny, které řídí buněčný růst, přežití a genomovou stabilitu. Nejčastěji mutovaným genem u sporadického karcinomu prsu je PIK3CA, který je změněn v ~35–40 % případů a který hyperaktivuje signální dráhu podporující přežití a proliferaci buněk. TP53 – klíčový strážce integrity DNA – je narušen přibližně v 30–35 % případů a je obzvláště častý u nejagresivnějšího podtypu nádoru.
Kromě somatických mutací ovlivňuje riziko vzniku a uchycení těchto mutací široká škála vnějších a hormonálních faktorů. Věk je nejvýznamnějším rizikovým faktorem: žena nad 60 let čelí přibližně 8–10krát vyššímu riziku rakoviny prsu než žena pod 40 let, což odráží prosté nahromadění buněčného poškození v průběhu času. Hormonální expozice riziko podstatně zvyšuje: kombinovaná hormonální substituční terapie zvyšuje riziko 1,2–1,8×, dlouhodobá stimulace estrogenem od časné menarche nebo pozdní menopauzy přidává další riziko a naopak časné první těhotenství a kojení poskytují mírnou ochranu. Konzumace alkoholu, obezita po menopauze, vysoká mamografická denzita prsu (~2× riziko), ozařování hrudníku (2–4× riziko) a sedavý životní styl – to vše nezávisle zvyšuje riziko.
Zásadní je, že genetická predispozice a faktory prostředí nepůsobí izolovaně – vzájemně na sebe působí, což znamená, že i nositelé genových variant se středním rizikem mohou prostřednictvím ovlivnitelných faktorů životního stylu podstatně zvýšit své celoživotní riziko.
Genetické testování: Kdo by se měl nechat testovat?
Genetické poradenství a testování se doporučuje osobám, které mají:
- Rakovinu prsu diagnostikovanou ve věku ≤50 let
- Trojitě negativní rakovinu prsu v jakémkoli věku
- Dvě primární rakoviny prsu (bilaterální nebo dva samostatné primární nádory)
- Rakovinu prsu u mužů
- Rakovinu vaječníků, rakovinu vejcovodů nebo primární rakovinu pobřišnice v jakémkoli věku
- Příbuzný prvního nebo druhého stupně se známou variantou BRCA1/2 nebo jinou patogenní variantou
- Aškenázský židovský původ + jakýkoli karcinom prsu, vaječníků nebo slinivky břišní u sebe nebo u příbuzného
- Tři nebo více blízkých příbuzných s karcinomem prsu a/nebo souvisejícími nádory.
Typy testů
| Typ testu | Co detekuje | Poznámky |
| Sekvenování jednoho genu | Pouze BRCA1 nebo BRCA2 | Používá se, pokud je v rodině známa konkrétní mutace |
| Panel více genů (25–80 genů) | BRCA1/2 + PALB2, ATM, CHEK2 atd. | V současnosti nejčastěji používaný |
| Polygenní rizikové skóre (PRS) | Kombinuje více než 300 běžných variant | Tento test předpovídá riziko na populační úrovni |
| Genomické testování nádoru (somatické) | Mutace pouze v nádorové tkáni | Používá se pro rozhodnutí o léčbě, nikoli pro hodnocení dědičného rizika |
| Tekutá biopsie | Cirkulující nádorová DNA | Používá se pro monitorování, nikoli pro počáteční diagnostiku |
Co znamenají výsledky testů?
| Výsledek | Význam | Opatření |
| Pozitivní (nalezena patogenní varianta) | Potvrzeno významně zvýšené riziko | Zvýšený dohled, zvážit snížení rizika |
| Negativní (nenalezena žádná mutace, silná rodinná anamnéza) | Mutace v testovaných genech nebyla nalezena; určité riziko přetrvává | Pokračovat na základě rodinné anamnézy a klinického posouzení |
| Varianta nejasného významu (VUS) | Byla nalezena genová změna, neznámý klinický dopad | Prozatím považovat za negativní; zkontrolovat za 1–2 roky |
| Skutečně negativní (negativní v rodině se známou mutací) | Rodinnou mutaci nezdědila | Návrat k průměrnému populačnímu riziku |
Nositelky mutací s vysokým rizikem jsou obvykle nejprve sledovány s důkladnější kontrolou, včetně pravidelných MRI, mamografií a sledování rakoviny vaječníků od rané dospělosti.
Nechirurgické snížení rizika je možné pomocí léků, přičemž tamoxifen snižuje riziko rakoviny prsu u žen před menopauzou a inhibitory aromatázy zajišťují ještě větší snížení u žen po menopauze.
Profylaktická operace nabízí nejvýznamnější ochranu, přičemž mastektomie snižuje riziko rakoviny prsu až o 95 % a odstranění vaječníků a vejcovodů snižuje riziko rakoviny vaječníků i prsu.
Volba strategie závisí na individuálním riziku, životních plánech a osobním rozhodnutí a měla by být učiněna ve spolupráci s multidisciplinárním lékařským týmem.
Shrnutí
Rakovina prsu je v nejširším smyslu genetická – všechny případy jsou v konečném důsledku způsobeny mutacemi v genech, které řídí buněčný růst a opravu DNA. Pouze asi 5–10 % všech případů je však dědičných, což znamená, že onemocnění je způsobeno zděděnou mutací v zárodečné linii, jako jsou mutace v genech BRCA1, BRCA2, PALB2 nebo CHEK2. Zbývajících 90–95 % vzniká v důsledku somatických mutací, které se hromadí v průběhu života pod vlivem věku, hormonů a životního stylu. Kromě jednotlivých genů s vysokým rizikem přispívají k celkovému riziku jedince také stovky běžných genetických variant s nízkou penetrací.
U jedinců s náznaky v osobní nebo rodinné anamnéze mohou genetické testy identifikovat mutace, na které lze reagovat, a odhalit řadu strategií ke snížení rizika, od zvýšeného sledování a chemoprevence až po chirurgický zákrok ke snížení rizika, které mohou dramaticky změnit výsledky. Riziko rakoviny prsu je nakonec utvářeno vzájemným působením zděděné genetiky, získaných mutací a environmentálních faktorů.
Referenční dokumenty
- Kuchenbaecker KB et al. (2017). Rizika rakoviny prsu, vaječníků a kontralaterálního prsu u nositelů mutací BRCA1 a BRCA2. JAMA, 317(23):2402–2416.
- Antoniou A et al. (2003). Průměrná rizika rakoviny prsu a vaječníků spojená s mutacemi BRCA1 nebo BRCA2 detekovanými v sériích případů nevybraných podle rodinné anamnézy. American Journal of Human Genetics, 72(5):1117–1130.
- Mehrgou A & Akouchekian M (2016). Význam mutací genů BRCA1 a BRCA2 ve vývoji rakoviny prsu. Medical Journal of the Islamic Republic of Iran, 30:369.
- Slavin TP et al. (2017). Role genů pro dědičné riziko rakoviny v populační studii rakoviny prsu. JCO Precision Oncology.
- Michailidou K et al. (2017). Analýza asociace identifikuje 65 nových lokusů rizika rakoviny prsu. Nature, 551:92–94.
- American Cancer Society. (2024). Breast Cancer Facts & Figures 2024. Atlanta: ACS.
- National Cancer Institute SEER Database. (2023). Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer.
- Světová zdravotnická organizace. (2022). Informační list o rakovině prsu.
- Klinické praktické pokyny NCCN v onkologii. (2024). Hodnocení genetického/familiárního vysokého rizika: prsu, vaječníků a slinivky břišní. Verze 3.2024.
- Tung N et al. (2020). TBCRC 048: Fáze II studie olaparibu u metastatického karcinomu prsu a mutací v genech souvisejících s homologickou rekombinací. Journal of Clinical Oncology, 38(36):4274–4282.
