Přehled
co je PTEN hamartoma tumor syndrom (PHTS)?
PTEN hamartoma tumor syndrome (PHTS) je onemocnění způsobené mutací (dědičná a škodlivá změna) v genu PTEN. „Hamartom“ je obecný termín pro benigní nebo nerakovinný růst podobný nádoru. PHTS zahrnuje pacienty s Cowdenovým syndromem a Bannayan Ruvalcaba-Riley syndromem (BRRS).
Cowdenův syndrom a BRRS byly nejprve považovány za zcela oddělené. Ale protože jsou způsobeny mutacemi ve stejném genu, pacienti s těmito syndromy čelí podobným zdravotním rizikům. U pacientů s PHTS se během života mohou vyvinout charakteristiky spojené s Cowdenovým syndromem i BRRS.
PTEN je gen, který vytváří fungující protein s důležitými úlohami při řízení buněčného růstu a dělení. Když mutace zastaví PTEN v tvorbě tohoto proteinu, může dojít k nekontrolovanému růstu buněk.
Co je PHTS/Cowdenův syndrom?
Tento nekontrolovaný buněčný růst je zřejmý u pacientů s Cowdenovým syndromem. U těchto pacientů se mohou vyvinout benigní i maligní nádory, které běžně postihují prsa, dělohu, štítnou žlázu, gastrointestinální trakt, kůži, jazyk a dásně.
Dalšími běžnými nálezy u Cowdenova syndromu jsou velká velikost hlavy (makrocefalie) a řada malých benigních kožních štítků. Cowdenův syndrom se vyskytuje odhadem u 1 z každých 250 000 lidí. Diagnóza Cowdenova syndromu je stanovena, když pacient splňuje specifická kritéria (znaky) nemoci.
Lidé s Cowdenovým syndromem jsou vystaveni většímu riziku různých druhů rakoviny než běžná populace (viz část rizik níže).
Co je syndrom PHTS/Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS)?
Na rozdíl od Cowdenova syndromu se BRRS objevuje spíše v dětství. Tento syndrom je podezřelý u lidí s:
- Tukové nádory (lipomy) na kůži
- Vývojové opoždění, velká velikost hlavy (makrocefalie)
- Určitý typ polypů v gastrointestinálním traktu
- Cévní malformace, jako jsou mateřská znaménka
- Piha na penisu
O rizicích rakoviny BRRS je známo jen málo.
Jaká jsou rizika rakoviny spojená s PHTS/Cowdenovým syndromem?
Lidé s PHTS/Cowdenovým syndromem vyžadují celoživotní screening rakoviny a lékařskou péči zdravotnickým týmem, který má znalosti o PHTS/Cowdenově syndromu. Tento tým může zahrnovat endokrinology, gastroenterology, chirurgy, gynekology, specialisty na zdraví prsů, lékaře primární péče, genetiky, genetické poradce, hematology a onkology. Rizika různých druhů rakoviny pro pacienty s PHTS/Cowdenovým syndromem jsou uvedena níže.
Typ rakoviny: Prsa
- Obecné populační riziko: 12 %
- Celoživotní riziko s PHTS: ~85 % (průměrný věk diagnózy ve 40 letech)
- Celoživotní riziko s Cowdenovým syndromem, negativní PTEN test: 25-50 %
Typ rakoviny: Štítná žláza
- Obecné populační riziko: 1 %
- Celoživotní riziko s PHTS: 35 % (průměrný věk diagnózy 30/40 let)
- Celoživotní riziko s Cowdenovým syndromem, negativní PTEN test: ~10 %
Typ rakoviny: Endometriální (děložní)
- Obecné populační riziko: 2,6 %
- Celoživotní riziko s PHTS: 28 % (průměrný věk diagnózy 40/50 let)
- Celoživotní riziko s Cowdenovým syndromem, negativní testování PTEN: Předpokládá se, že bude zvýšené, ale přesné riziko není známo
Typ rakoviny: Renální buňka (ledvina)
- Obecné populační riziko: 1,6 %
- Celoživotní riziko s PHTS: 34 % (průměrný věk diagnózy v 50 letech)
- Celoživotní riziko s Cowdenovým syndromem, negativní testování PTEN: Možná zvýšené, přesné riziko neznámé
Typ rakoviny: Dvojtečka
- Obecné populační riziko: 5 %
- Celoživotní riziko s PHTS: 9 % (průměrný věk diagnózy ve 40 letech)
- Celoživotní riziko s Cowdenovým syndromem, negativní testování PTEN: Možná zvýšené, přesné riziko neznámé
Typ rakoviny: melanom
- Obecné populační riziko: 2 %
- Celoživotní riziko s PHTS: 6 % (průměrný věk diagnózy ve 40 letech)
- Celoživotní riziko s Cowdenovým syndromem, negativní testování PTEN: Možná zvýšené, přesné riziko neznámé
Příznaky a příčiny
Jaké jsou příznaky PHTS/Cowdenova syndromu?
Příznaky PHTS/Cowdenova syndromu mohou zahrnovat:
- Prsa: U žen s PHTS/Cowdenovým syndromem se mohou v prsou objevit nezhoubné výrůstky mnoha různých typů. Mezi běžné nálezy patří fibrocystické změny, fibroadenomy, papilomy a atypická duktální hyperplazie.
- Děloha: U žen s PHTS/Cowdenovým syndromem se také mohou vyvinout benigní fibroidní nádory dělohy.
- Štítná žláza: U mužů a žen s PHTS/Cowdenovým syndromem se také může vyvinout benigní růst štítné žlázy, jako je multinodulární struma a/nebo Hashimitova tyreoiditida, autoimunitní onemocnění štítné žlázy.
- Střevní: Asi 90 procent pacientů s PHTS/Cowdenovým syndromem vyvine gastrointestinální polypy, v rozsahu od jednoho na pacienta až po nespočet. Polypy se mohou vyskytovat jak v kolorektu, tak v horní části gastrointestinálního traktu. U pacientů s PHTS/Cowdenovým syndromem byl hlášen výskyt každého mikroskopického typu polypů, ale nejběžnějšími typy jsou hamartomatózní a hyperplastické polypy, které oba mají nízký potenciál stát se rakovinou. Nedávné studie však ukazují, že pacienti s Cowdenovým syndromem mají výrazně zvýšené riziko kolorektálního karcinomu a potřebují pravidelnou screeningovou kolonoskopii.
- Kůže: Charakteristickým kožním nálezem pacientů s PHTS/Cowdenovým syndromem jsou papilomatózní papuly (nezhoubné, kožní vyvýšené hrbolky), trichilemomy (benigní nádory vycházející z vnějších buněk vlasového folikulu, nejčastěji na hlavě) a lipomy ( nezhoubné tukové výrůstky). U mnoha pacientů se na dásních a/nebo jazyku objeví papilomy, které jim dodávají vzhled „dlažebních kostek“. U mužů s PHTS/Cowdenovým syndromem se mohou na penisu objevit pihy. Mnoho lidí s PHTS/Cowdenovým syndromem má také akrální a plantární keratózy (tmavé ploché skvrny na rukou a nohou) a někteří mají hemangiomy nebo cévní malformace. Kožní nálezy jsou často přítomny v době, kdy je pacientům něco přes 20 let.
- Hlava a mozek: Lidé s PHTS/Cowdenovým syndromem také mívají velkou velikost hlavy (makrocefalie) a tvar hlavy, který je obzvláště dlouhý (dolichocefalie). Pacienti jsou také vystaveni zvýšenému riziku vzniku Lhermitte-Duclosovy choroby, nezhoubného nádoru mozečku (části mozku, která řídí koordinaci pohybu). Autismus a vývojové opoždění byly také pozorovány se zvýšenou frekvencí u lidí s PHTS/Cowdenovým syndromem.
Jak se dědí PHTS/Cowdenův syndrom?
Každý má dvě kopie genu PTEN. Lidé s PHTS mají mutaci v jedné kopii svého genového páru PTEN. Kopie genu s mutací může být předána dalším generacím. Šance, že dítě někoho s PHTS zdědí kopii genu s mutací, je 50 procent. Šance, že mutaci nezdědí, je také 50procentní.
Lidé s diagnózou PHTS/Cowdenův syndrom by měli o své diagnóze říci svým rodinným příslušníkům a povzbudit je, aby podstoupili genetické poradenství. U pacientů s Cowdenovým syndromem, kteří nemají mutaci genu PTEN, mohou členové rodiny potřebovat vyšetření lékařským genetikem, aby se zjistilo, zda také splňují klinická kritéria pro diagnózu Cowdenova syndromu.
To zahrnuje vyhodnocení jejich osobní anamnézy, zkoumání rodinné anamnézy a genetické testování, pokud byla v rodině dříve identifikována mutace genu PTEN. Poskytnuta budou také doporučení k udržení zdraví pacienta a jeho rodiny a k prevenci rakoviny.
Diagnostika a testy
Jak se diagnostikuje PHTS/Cowdenův syndrom?
PHTS je diagnostikována, když je nalezena mutace v genu PTEN. International Cowden Consortium vyvinulo kritéria (směrnice) pro stanovení diagnózy Cowdenova syndromu. Kromě toho, jak National Comprehensive Cancer Network, tak Cleveland Clinic vytvořily pokyny pro genetické testování pro PHTS/Cowdenův syndrom. Ty jsou často aktualizovány na základě nového výzkumu.
Hodnocení PHTS/Cowdenova syndromu by mělo být zváženo u lidí s Lhermitte-Duclosovou chorobou začínající v dospělosti, makrocefalií plus autismem/opožděným vývojem, četnými a smíšenými typy gastrointestinálních polypů nebo kombinací rysů PHTS/Cowdenova syndromu, jako je rakovina štítné žlázy a dělohy nebo rakoviny prsu a ledvin.
Pokud se zjistí, že pacient splňuje klinická nebo testovací kritéria, může být nabídnuto testování genu PTEN. Genetické vyšetření se provádí prostřednictvím vzorku krve. Jakmile je u pacienta identifikována mutace, členové rodiny mohou být testováni na tuto mutaci, aby se určilo, kdo další v rodině má PHTS.
Management a léčba
Jak se léčí PHTS/Cowdenův syndrom?
V současné době neexistuje žádný lék na PHTS/Cowdenův syndrom. Pacienti podstupují celoživotní dohled, aby sledovali benigní a rakovinné bujení, aby pomohli odhalit jakékoli problémy v co nejranějším a nejlépe léčitelném okamžiku.
Doporučuje se, aby lidé s PHTS/Cowdenovým syndromem měli:
- Specializovaný screening rakoviny prsu. To by mělo zahrnovat samovyšetřování prsů každý měsíc počínaje 18 lety, vyšetření prsů lékařem nebo sestrou každých 6 měsíců počínaje 25 lety a mamografii/MR prsu jednou ročně počínaje 30-35 lety nebo o 5-10 let dříve než nejmladší diagnóza rakoviny prsu v rodině. Existují muži s PHTS/Cowdenovým syndromem, u kterých se vyvinula rakovina prsu. I když je riziko mnohem nižší než u žen, doporučujeme mužům provádět měsíční samovyšetřování prsů. Některé ženy se zvýšeným rizikem rakoviny prsu zvažují profylaktickou mastektomii (odstranění prsů jako prevenci rakoviny).
- Screening rakoviny štítné žlázy. U osob s mutacemi PTEN doporučujeme základní ultrazvuk štítné žlázy ve věku diagnózy s minimálně ročním následným sledováním endokrinologem.
- Zobrazení ledvin každé 1-2 roky od 40 let.
- Základní kolonoskopie (vyšetření tlustého střeva a konečníku flexibilní osvětlenou trubicí) by mělo být provedeno ve věku 35 let nebo o 5-10 let mladší, než je nejčasnější diagnóza kolorektálního karcinomu v rodině, s následným sledováním v závislosti na počtu a typu nalezených polypů. U osob s mutacemi PTEN je běžně pozorována řada různých typů hamartomatózních polypů v horním gastrointestinálním traktu a kolorektu. Pro stanovení nebo potvrzení diagnózy Cowdenova syndromu lze doporučit základní horní endoskopii. Průběžné horní endoskopické vyšetření žaludku a horní části tenkého střeva je založeno na nálezech ze základního vyšetření.
- Dermatologický management V případě potřeby.
- Ženy, které jsou pozitivní na PTEN, by také měly navštívit gynekologického onkologa, aby prodiskutovali, jaký druh screeningu na rakovinu endometria by měl být proveden. Je možné zvážit každoroční náhodné biopsie endometria.
UPOZORNĚNÍ: Neexistují žádné studie, které by prokázaly, že screening rakoviny je účinný u jedinců s PHTS/Cowdenovým syndromem. Doporučení vycházejí z názoru odborníků v oblasti genetiky rakoviny a PHTS/Cowdenova syndromu. Stejně jako u většiny screeningů rakoviny doufejme, že tato doporučení pomohou odhalit rakovinu v časnějším stadiu, kdy je lépe léčitelná, ale nemohou zabránit výskytu rakoviny.
