Mutace pomáhá koronaviru unikat protilátkám

Zatímco virus COVID-19 je relativně pomalý vývoj, některé nedávné mutace měly významný dopad. Některé z těchto mutací byly v doméně vázající se na receptor ve virovém spike proteinu – části, která umožňuje viru vázat se na lidské buňky. Mezinárodní výzkumný tým studoval jednu z mutací a zjistil, že při laboratorních testech umožňuje viru uniknout částem imunitního systému při zachování infekčnosti dřívějších kmenů. Pokud jde o, neexistují žádné důkazy, že by mutace umožňovala viru zcela uniknout kontrole imunitního systému. To však znamená, že budoucí terapie budou muset brát v úvahu zvýšené šance na rezistenci.

Mezinárodní tým vědců charakterizoval účinek a molekulární mechanismy změny aminokyselin v proteinu SARS-CoV-2 Spike N439K. Viry s touto mutací jsou běžné a rychle se šíří po celém světě. Recenzovaná verze studie se v deníku objevuje 28. ledna Buňka.

Vyšetřovatelé zjistili, že viry nesoucí tuto mutaci jsou podobné viru divokého typu, pokud jde o jejich virulenci a schopnost šířit se, ale mohou se silněji vázat na receptor lidského angiotenzin konvertujícího enzymu 2 (ACE2). Důležité je, že vědci ukazují, že tato mutace uděluje rezistenci na sérové ​​protilátky některých jedinců a proti mnoha neutralizujícím monoklonálním protilátkám, včetně té, která je součástí léčby schválené pro nouzové použití americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv.

„To znamená, že virus má mnoho způsobů, jak změnit imunodominantní doménu, aby se vyhnul imunitě, a přitom si zachoval schopnost infikovat a způsobit onemocnění,“ říká hlavní autor Gyorgy Snell, hlavní ředitel strukturní biologie ve společnosti Vir Biotechnology. „Významným zjištěním z tohoto článku je rozsah variability nalezený v imunodominantním motivu vázajícím receptor (RBM) na spike proteinu.“

Přestože nedávno objevená britská varianta B.1.1.7 a jihoafrická varianta B.1.351 si dosud získaly větší pozornost, mutace N439K je druhou nejčastější v doméně vázající receptor (RBD). Mutace N439K byla poprvé detekována ve Skotsku v březnu 2020 a od té doby se nezávisle objevila druhá linie (B.1.258) v dalších evropských zemích, která byla do ledna 2021 detekována ve více než 30 zemích po celém světě.

Studie Cell také uvádí rentgenovou krystalovou strukturu N439K RBD. „Naše strukturální analýza ukazuje, že tato nová mutace zavádí další interakci mezi virem a receptorem ACE2,“ říká Snell. „Jedna změna aminokyseliny (asparagin na lysin) umožňuje vytvoření nového kontaktního místa s receptorem ACE2 v souladu s naměřeným dvojnásobným zvýšením vazebné afinity. Mutace proto zlepšuje interakci s virovým receptorem ACE2 a vyhýbá se imunitě zprostředkované protilátkami. “

Jakmile vědci zjistili, že mutace N439K nezměnila replikaci viru, zkoumali, zda umožňuje únik imunitou zprostředkovanou protilátkami, a to analýzou vazby více než 440 vzorků polyklonálních sér a více než 140 monoklonálních protilátek od uzdravených pacientů. Zjistili, že vazba části obou monoklonálních protilátek a vzorků séra byla významně snížena pomocí N439K. Důležité je, že mutace N439K umožnila pseudovirům odolat neutralizaci monoklonální protilátkou, která byla schválena FDA pro nouzové použití jako součást koktejlu se dvěma protilátkami. Jedním ze způsobů, jak tento problém vyřešit, může být použití protilátek, které cílí na vysoce konzervovaná místa na RBD. „Virus se vyvíjí na několika frontách, aby se pokusil vyhnout se protilátkové odpovědi,“ říká Snell.

Poznamenává, že jednou z výzev při studiu variant SARS-CoV-2 je omezené množství sekvenování, které se v současné době provádí celkově: bylo zaznamenáno více než 90 milionů případů COVID-19 a bylo sekvenováno pouze asi 350 000 variant viru. „To je jen 0,4% – jen na špičce ledovce,“ říká. „To podtrhuje potřebu širokého dohledu, podrobného pochopení molekulárních mechanismů mutací a vývoje terapií s vysokou bariérou rezistence proti variantám, které cirkulují dnes, a těm, které se objeví v budoucnu.“

###

Tato studie byla provedena ve spolupráci s profesory Emmou Thomsonovou, Davidem Robertsonem a jejich týmy z Centra pro výzkum virů na MRC-University of Glasgow, za přispění několika dalších výzkumných skupin a Konsorcia COG-UK.