Aprocitentan je lék vyvinutý k léčbě rezistentní hypertenze – stav, kdy krevní tlak zůstává vysoký navzdory použití více antihypertenziv. Aprocitentan patří do třídy léčiv známých jako antagonisty endothelinového receptoru. Abychom pochopili, jak funguje aprocitentanská lék, musíme se podívat na roli endotelinu v regulaci krevního tlaku a jak tento lék narušuje účinky endotelinu.
Aprocitentanské léky se prodávají pod značkou Jeraygo v Evropě a pod značkou Tryvio ve Spojených státech.
Co je endothelin?
Endothelin je peptid (malá proteinová molekula) produkovaný primárně endoteliálními buňkami. Tyto buňky lemují vnitřek krevních cév. Endothelin je jedním z nejúčinnějších vazokonstriktorů v lidském těle, což znamená, že způsobuje únik krevních cév, čímž se zvyšuje krevní tlak.
Existují tři známé izoformy endotelinu:
- ET-1 (endothelin-1)
- ET-2
- ET-3
Mezi těmito izoformami je ET-1 nejdůležitější izoformou v regulaci vaskulárního tónu a krevního tlaku u lidí.
ET-1 uplatňuje své účinky vazbou na dva typy receptorů na různé buňky:
- Receptory typu A typu A (ETA)
- Receptory typu B endothelinu (ETB)
Role receptorů ETA a ETB
Tyto receptory jsou umístěny na různých buňkách a mají protichůdné role:
Receptory ETA
- Receptory ETA se nacházejí většinou na buňkách vaskulárního hladkého svalstva.
- Při aktivaci ET-1 receptory ETA způsobují vazokonstrikci, což zvyšuje krevní tlak.
- Receptory ETA také podporují buněčnou proliferaci a zánět.
Receptory ETB
- Receptory ETB se nacházejí na endoteliálních buňkách a buňkách hladkého svalstva.
- Na endoteliálních buňkách vede aktivace ETB k vazodilataci (uvolňováním oxidu dusnatého a prostacyklinu) a vůli ET-1 z oběhu.
- Na buňkách hladkého svalstva může aktivace ETB přispívat k vazokonstrikci, i když v menší míře než ETA.
Aktivace ETA je tedy hlavně škodlivá u hypertenze, zatímco receptory ETB mají prospěšné i škodlivé role. Receptory ETB mají často ochrannou roli díky jejich vazodilatačním a et-1 clearance funkcím.
Jak funguje léky aprocitentanu
Aprocitentanovy léky je antagonista duálního endotelinu receptoru, což znamená, že blokuje receptory ETA i ETB. Tento lék však má vyšší afinitu pro receptory ETA než pro ETB receptory. Tento selektivní účinek pomáhá snížit krevní tlak prostřednictvím následujících mechanismů:
1. inhibice vazokonstrikce
Blokováním receptorů ETA na buňkách hladkého svalstva Aprocitentan zabraňuje ET-1 způsobovat vazokonstrikci. Tento účinek vede k relaxaci krevních cév, snižování vaskulární rezistence a snížení krevního tlaku.
2. modulace aktivity receptoru ETB
Aprocitentan také inhibuje receptory ETB, ale v menší míře. Tento účinek zabraňuje zbývajícímu ET-1 na vazbě na receptory ETB na buňkách hladkého svalstva, což dále snižuje vazokonstrikci.
Částečná blokáda ETB však může snížit prospěšné účinky, jako je vazodilataci zprostředkovaná oxidem dusnatým a clearance ET-1. Celkový klinický přínos Aprocitentanu naznačuje, že čistý účinek stále upřednostňuje snížení krevního tlaku, zejména u pacientů s nadměrnou aktivitou endothelinu.
3. anti-proliferativní a protizánětlivé účinky
Blokováním obou typů receptorů může aprocitentan snížit proliferaci buněk hladkého svalstva vaskulárního a vaskulárního zánětu. Tyto dva procesy zahrnují do dlouhodobé progrese hypertenze a vaskulárního onemocnění.
Farmakokinetika a trvání působení
Aprocitentanovy léky mají dlouhý poločas (~ 44 hodin), což umožňuje dávkování jednou denně. To je prospěšné pro udržení stabilních hladin v plazmě a konzistentní kontrolu krevního tlaku po celý den a noc.
Tento lék je primárně metabolizován glukuronidací (není silně závislý na enzymech CYP), což snižuje riziko interakcí léčiva a léčby. Interakce léčiva je hlavním problémem u pacientů s rezistentní hypertenzí, kteří již užívají více léků.
Účinnost při léčbě rezistentní hypertenze
Ve studiích aprocitentan významně snížil krevní tlak u pacientů s rezistentní hypertenzí, když je přidán ke standardní terapii. To naznačuje, že mechanismus účinku tohoto léku je komplementární k jiným antihypertenzivům, jako jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, blokátory vápníkových kanálů a diuretika.
Bezpečnost a snášenlivost aprocitentanových léků
Hlavním pozorovaným nepříznivým účinkem byla retence tekutin, známý účinek antagonistů endothelinového receptoru. Tento vedlejší účinek se pravděpodobně vyskytne v důsledku blokády receptoru ETB v ledvinách, což snižuje natriuresis (vylučování sodíku). V klinické praxi lze tento vedlejší účinek často řídit úpravou diuretik.
Shrnutí
Aprocitentanovy léky je antagonista duálního endotelinu receptoru, který funguje tak, že blokuje receptory ETA a ETB, čímž působí proti účinkům endothelinu-1. Endothelin-1 je silný vazokonstriktor. Mechanismus účinku aprocitentanových léků zahrnuje:
- Snížení vazokonstrikce blokováním receptorů ETA
- Další snižování krevního tlaku částečně blokováním receptorů ETB
- Snížení vaskulární remodelace a zánětu
- Nabídka trvalé akce s dávkováním jednou denně
Tento mechanismus činí Aprocitentan slibným doplňkovým lékem pro léčbu rezistentní hypertenze, zejména u pacientů se zvýšenou aktivitou endothelinu. Zadržování tekutin je však hlavním vedlejším účinkem, o kterém je třeba zvážit a být opatrný.
