Macitentan je ústní lék používaný primárně pro léčbu plicní arteriální hypertenze. Plicní arteriální hypertenze je stav ohrožující život charakterizovaný vysokým krevním tlakem v tepnách, které dodávají plíce. MacItentan, schválený americkou správou potravin a léčiv (FDA) v roce 2013, patří do třídy drog známých jako antagonisté endothelinového receptoru.
MacItentan Medication je uváděn na trh pod značkou Opsumit v Evropě i ve Spojených státech.
Co je endothelin a jak ovlivňuje plicní tepny?
Endothelin-1 (ET-1) je silný vazokonstriktor-látku, která způsobuje zúžení krevních cév. Endothelin-1 hraje klíčovou roli v patogenezi plicní arteriální hypertenze podporou:
- Trvalá vazokonstrikce
- Proliferace buněk hladkého svalstva
- Fibróza (zjizvení krevních cév)
- Zánět
ET-1 vyvíjí své účinky vazbou na dva hlavní podtypy receptoru na vaskulární buňky:
- Endotelin receptor typu A (ETA): Tento typ receptoru se nachází hlavně na buňkách hladkého svalstva vaskulárního, zprostředkovává vazokonstrikci a proliferaci.
- Endotelin receptor typu B (ETB): Tento typ receptoru je umístěn jak na buňkách endoteliálních, tak na buňkách hladkého svalstva. ETB má duální funkce: Na endoteliálních buňkách podporuje vazodilatační a ET-1 clearance; Na buňkách hladkého svalstva přispívá k vazokonstrikci.
U lidí s plicní arteriální hypertenzí jsou hladiny ET-1 významně zvýšeny v plazmatické i plicní tkáni, což vede k nadměrné vazokonstrikci a vaskulární remodelaci.
Jak MacItentan interaguje s endotelinovými receptory
Medikace Macitentan je antagonista receptoru endothelinu s vysokou afinitou pro receptory ETA i ETB. Farmakologický účinek tohoto léku je však zkreslený více směrem k blokování patogenních účinků endothelinu-1 při minimalizaci interference s ETB zprostředkovanou vazodilatací a ET-1 clearance.
1. konkurenční antagonismus v receptorech ETA a ETB
MacItentan se váže na receptory ETA a ETB a zabraňuje ET-1 v aktivaci těchto receptorů. Tato akce má za následek:
- Inhibice vazokonstrikce
- Potlačení proliferace hladkého svalstva
- Snížení vaskulární fibrózy a zánětu
MacItentan Medication má vyšší selektivitu pro receptory ETA nad receptory ETB. Proto tento lék může blokovat škodlivé účinky ET-1 (zprostředkované ETA) více než prospěšné účinky (zprostředkované endoteliálními ETB receptory).
2. kinetika disociace receptoru s pomalým receptorem
Ve srovnání se staršími antagonisty endothelinového receptoru, jako je lék na Bosentan, vykazuje MacItentan pomalou kinetiku receptoru, což znamená, že zůstává vázáno na receptor déle. Tento účinek poskytuje trvalejší blokádu receptoru, má za následek konzistentnější kontrolu signalizace endothelinu a může vést k lepší prevenci vaskulární remodelace.
3. metabolit a rozšířená aktivita MacItentanu
Jakmile je MacItentan absorbován, podléhá metabolismu v játrech prostřednictvím enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) za vzniku aktivního metabolitu nazývaného ACT-132577. Tento metabolit má podobnou aktivitu blokování endothelinového receptoru, má delší poločas (asi 48 hodin) a významně přispívá k celkovému farmakologickému účinku.
Společně tento lék a jeho aktivní metabolit zajišťují prodloužený antagonismus endothelinového receptoru, což umožňuje dávkování jednou denně.
Důsledky mechanismu účinku léků MacItentan
Farmakodynamické a farmakokinetické účinky MacItentanu vedou k několika výhodám při léčbě plicní arteriální hypertenze:
1. Vylepšená hemodynamika
Blokováním vazokonstrikční a proliferativní signalizace MacItentan snižuje plicní vaskulární rezistenci a zlepšuje funkci pravé komory, a proto pomáhá zmírnit příznaky a zpožďuje progresi onemocnění.
2. Zpomalení progrese onemocnění
Klinické studie, jako je Seraphin, prokázaly, že léky MacItentanu významně snižují morbiditu a úmrtnost u lidí s plicní arteriální hypertenzí zpomalením strukturálních změn v plicní vaskulatuře.
3. Lepší snášenlivost
Tento lék je navržen tak, aby byl užíván pouze jednou denně, což pacientům usnadňuje zapamatování a držení jejich léčebného plánu. Kromě toho je MacItentan bezpečnější, což znamená, že tento lék má ve srovnání s jinými možnostmi méně rizik nebo vedlejších účinků. Tyto faktory pomáhají pacientům následovat jejich léčebný režim důsledněji, což vede k lepším výsledkům léčby.