Pyrazinamid (Pyrafat) je antibiotikum používané především k léčbě tuberkulózy, obvykle jako součást kombinované terapie s dalšími léky proti tuberkulóze.
Pyrazinamid působí tak, že se zaměřuje na spící nebo pomalu rostoucí bakterie, které jiné antibiotické léky nemusí účinně zabít. V těle se pyrazinamid přeměňuje na svou aktivní formu – kyselinu pyrazinovou, která narušuje bakteriální buněčnou membránu a produkci energie. Tento účinek je obzvláště účinný v kyselém prostředí, kde bakterie tuberkulózy často přežívají, například uvnitř infikovaných buněk. Tím, že pomáhá eliminovat tyto perzistentní bakterie, pyrazinamid zkracuje dobu léčby tuberkulózy. Tento lék je však nutné užívat opatrně, protože může mít vedlejší účinky, jako je toxicita pro játra a bolesti kloubů.
Lék pyrazinamid se prodává také pod obchodními názvy Pyrafat, Pyrazinamide Lederle, Rifater nebo Zinamide.
Nežádoucí účinky léku pyrazinamid (Pyrafat)
Nežádoucí účinky pyrazinamidu jsou:
- Hepatotoxicita (poškození jater vyvolané léky)
- Hyperurikémie a dna
- Nevolnost, zvracení a ztráta chuti k jídlu
- Artralgie (bolest kloubů)
- Kožní vyrážka a fotosenzitivita
- Trombocytopenie (nízký počet krevních destiček)
- Sideroblastická anémie
- Dysurie (bolestivé močení) a potíže s močením
- Periferní neuropatie.
Dále vysvětlíme nežádoucí účinky a poradíme vám, jak se jim vyhnout nebo je zmírnit.
1. Hepatotoxicita (poškození jater vyvolané léky)
Kyselina pyrazinoová – aktivní metabolit pyrazinamidu – prochází dalším zpracováním v játrech a její metabolické vedlejší produkty mohou přetížit jaterní detoxikační cesty. Kyselina pyrazinoová přímo inhibuje mitochondriální funkci v jaterních buňkách, narušuje beta-oxidaci mastných kyselin a podporuje oxidační stres vyčerpáním glutathionu. Výsledkem je poškození jaterních buněk, které se pohybuje od mírného, asymptomatického zvýšení jaterních enzymů až po závažné akutní selhání jater. Pyrazinamid (Pyrafat) přispívá k vyvolání hepatotoxicity i při souběžném užívání s isoniazidem a rifampicinem, které jsou samy o sobě hepatotoxické, takže může být obtížné určit, který lék v kombinované léčbě poškození způsobil.
K významnému poškození jater (definovanému jako zvýšení alaninaminotransferázy – jaterního enzymu – na více než trojnásobek horní hranice normálního rozmezí, doprovázené příznaky) dochází přibližně u 7 % osob užívajících standardní antituberkulózní režimy, které zahrnují pyrazinamid. K asymptomatickému zvýšení enzymů bez klinických příznaků dochází až u 20 % pacientů. Smrtelné akutní selhání jater způsobené primárně pyrazinamidem je vzácné, s odhadovanou incidencí méně než 0,1 %.
Než začnete užívat pyrazinamid, měl by Váš lékař změřit Vaše výchozí jaterní testy. Během léčby je třeba jaterní enzymy sledovat v dvoutýdenních a čtyřtýdenních intervalech a poté každý měsíc. Během celé léčby byste se měli zcela vyvarovat pití alkoholu, protože alkohol sám o sobě poškozuje játra a tato kombinace riziko podstatně zvyšuje. Okamžitě informujte svého lékaře o jakémkoli z následujících varovných příznaků: zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka), tmavá moč, světlá stolice, bolest v pravém horním břiše, neobvyklá únava nebo nevolnost, která se náhle zhoršuje. Pokud se vaše jaterní enzymy zvýší na více než pětinásobek horní hranice normálního rozmezí, lékař obvykle přeruší užívání pyrazinamidu a obnoví jej opatrně – nebo přejde na alternativní lék – jakmile se hladiny enzymů vrátí k normálu.
2. Hyperurikémie a dna
Kyselina pyrazinová kompetitivně inhibuje renální tubulární sekreci kyseliny močové. Ledviny za normálních okolností filtrují kyselinu močovou z krve a vylučují ji močí. Když kyselina pyrazinová blokuje transportér zodpovědný za toto vylučování, kyselina močová se hromadí v krvi. Zvýšená hladina kyseliny močové v krvi – hyperurikémie – může vést k ukládání krystalů monosodného urátu v kloubech, což způsobuje bolestivou zánětlivou artritidu známou jako dna. K inhibici vylučování kyseliny močové dochází prakticky u všech lidí, kteří užívají lék pyrazinamid (Pyrafat).
Hladina kyseliny močové v séru stoupá nad normální rozmezí u přibližně 60 % lidí užívajících standardní dávky pyrazinamidu. Jedná se o nejčastější metabolickou poruchu, kterou pyrazinamid způsobuje. Klinická dna – tedy bolestivý zánět kloubů v důsledku ukládání krystalů – se však vyskytuje pouze u přibližně 3 % uživatelů tohoto léku. Tento rozpor existuje proto, že mnoho pacientů snáší zvýšené hladiny kyseliny močové bez rozvoje příznaků.
Pití velkého množství vody (alespoň dva litry denně) pomáhá ředit kyselinu močovou v krvi a podporuje její vylučování ledvinami. Měli byste se vyhýbat potravinám, o kterých je známo, že zvyšují hladinu kyseliny močové, včetně vnitřností, korýšů, červeného masa a nápojů slazených cukrem. Alkohol, a zejména pivo, zvyšuje hladinu kyseliny močové samostatně a je třeba se mu vyhnout. Pokud již máte v anamnéze dnu nebo ledvinové kameny, informujte o tom svého lékaře před zahájením užívání pyrazinamidu; lékař vám může jako preventivní opatření předepsat vedle pyrazinamidu alopurinol – lék, který blokuje tvorbu kyseliny močové – nebo může zvolit alternativní léčebný režim. Pokud během léčby pocítíte horký, oteklý a bolestivý kloub, neprodleně vyhledejte lékařskou pomoc; lékař může potvrdit ukládání krystalů a zahájit léčbu protizánětlivými léky, jako je kolchicin nebo nesteroidní protizánětlivé léky.
3. Nevolnost, zvracení a ztráta chuti k jídlu
Pyrazinamid (Pyrafat) přímo dráždí gastrointestinální trakt a vyvolává nevolnost prostřednictvím centrálních mechanismů v mozkovém kmeni. Lék a jeho metabolity také způsobují metabolickou zátěž jater, což může vyvolat nevolnost jako součást reakce před vznikem hepatitidy. Ztráta chuti k jídlu může být důsledkem jak gastrointestinálních potíží, tak celkové metabolické poruchy.
Nevolnost se vyskytuje přibližně u 20 % uživatelů tohoto léku a zvracení u přibližně 10 %. Výrazná ztráta chuti k jídlu – natolik závažná, že ovlivňuje příjem kalorií – se vyskytuje přibližně u 10 % uživatelů tohoto léku. Tyto míry jsou vyšší u lidí, kteří užívají denní dávku nalačno, u lidí, kteří užívají vyšší dávky, a u těch, kteří současně užívají také isoniazid.
U většiny lidí užívání pyrazinamidu spolu s jídlem výrazně snižuje gastrointestinální potíže. Pokud nevolnost přetrvává, může vám lékař předepsat krátkodobou kúru antiemetikem, jako je metoklopramid nebo ondansetron, aby vám pomohl překonat první týdny léčby. Užívání tablety večer namísto ráno může také snížit nevolnost během dne. Malé, časté porce jídla namísto velkých pomáhají udržet příjem kalorií při špatné chuti k jídlu.
4. Artralgie (bolest kloubů)
Bolest kloubů bez zjevné dny je při užívání pyrazinamidu běžná a vzniká dvěma překrývajícími se mechanismy. Hyperurikémie způsobuje mírné ukládání krystalů a podráždění synoviální membrány ještě předtím, než se rozvine zjevná dna. Kromě toho se zdá, že samotný pyrazinamid má přímý prozánětlivý účinek na synoviální tkáň, pravděpodobně prostřednictvím drah zprostředkovaných prostaglandiny, který je nezávislý na hladinách kyseliny močové.
Artralgie bez dny — tedy bolest kloubů bez potvrzeného ukládání krystalů — se vyskytuje přibližně u 40 % pacientů užívajících léčebné režimy obsahující pyrazinamid. Bolest se typicky vyskytuje symetricky ve velkých kloubech, zejména v kotnících, kolenou, zápěstích a ramenech.
Nesteroidní protizánětlivé léky, jako je ibuprofen nebo naproxen, účinně tlumí artralgii související s pyrazinamidem u většiny pacientů a lze je užívat pravidelně po celou dobu léčby. Paracetamol (acetaminofen) je alternativním lékem, pokud nemůžete užívat nesteroidní protizánětlivé léky. Pití dostatečného množství vody snižuje zátěž kyselinou močovou a tím zmírňuje bolest kloubů způsobenou kyselinou močovou. Jemná cvičení s rozsahem pohybu udržují pohyblivost kloubů. Pokud je artralgie natolik závažná, že ohrožuje dodržování vašeho léčebného režimu, poraďte se se svým lékařem o úpravě dávky nebo o alternativním léku.
5. Kožní vyrážka a fotosenzitivita
Pyrazinamid způsobuje dvě odlišné kožní reakce. První reakcí je generalizovaná hypersenzitivní vyrážka – obvykle makulopapulární (ploché červené skvrny s některými vyvýšenými oblastmi) – která odráží imunitně zprostředkovanou citlivost na lék nebo jeho metabolity. Druhou reakcí, která je s pyrazinamidem spojena výrazněji, je fotosenzitivita: lék nebo jeho metabolity absorbují ultrafialové záření v kůži, čímž vytvářejí reaktivní formy kyslíku, které poškozují keratinocyty a vyvolávají výraznou reakci podobnou spálení sluncem na kůži vystavené slunci, a to i po krátké a mírné expozici ultrafialovému záření. U některých pacientů se při dlouhodobém užívání pyrazinamidu objevuje červenohnědé zbarvení exponované kůže (fotodistribuovaná pigmentace).
Kožní vyrážka se vyskytuje přibližně u 3 % osob užívajících pyrazinamid. Reakce fotosenzitivity — nadměrná reakce na spálení sluncem na oblastech kůže vystavených slunci — se vyskytují u přibližně 7 % osob, které jsou během léčby vystaveny významnému ultrafialovému záření. Změny pigmentace kůže se vyskytují u menší skupiny pacientů, především u pacientů, kteří užívají vysoké dávky po dlouhou dobu, nebo u pacientů žijících v prostředí s vysokým ultrafialovým zářením.
Chcete-li tento nežádoucí účinek zmírnit, používejte opalovací krém s širokým spektrem ochrany, noste ochranné oblečení, když jste venku, a vyhýbejte se hodinám s nejvyšší sluneční aktivitou. Pokud se u vás objeví vyrážka, kontaktujte svého lékaře předtím, než přestanete lék užívat, protože vyrážka může také signalizovat závažnější hypersenzitivní reakci, která vyžaduje lékařské vyšetření. Nevyléčujte vyrážku způsobenou lékem pouze antihistaminiky bez lékařského vyšetření, protože vyrážka může být časným příznakem Stevens-Johnsonova syndromu – vzácné, ale život ohrožující kožní reakce.
6. Trombocytopenie (nízký počet krevních destiček)
Pyrazinamid (Pyrafat) může vyvolat imunitně zprostředkovanou destrukci krevních destiček, při které imunitní systém produkuje protilátky, které napadají krevní destičky poté, co zamění metabolity pyrazinamidu vázané na povrchu krevních destiček za cizí antigeny. K trombocytopenii může dojít také v důsledku přímé supresí kostní dřeně, která snižuje produkci krevních destiček, ačkoli tento mechanismus je při samostatném užívání pyrazinamidu méně častý.
Klinicky významná trombocytopenie (počet krevních destiček dostatečně nízký na to, aby zvýšil riziko krvácení, obvykle pod 100 000 destiček na mikrolitr) se vyskytuje u méně než 1 % osob užívajících pyrazinamid. Jedná se o vzácný, ale významný nežádoucí účinek pyrazinamidu. Mírné snížení počtu krevních destiček bez klinického krvácení je poněkud častější a je pozorováno přibližně u 3 % uživatelů pyrazinamidu.
7. Sideroblastická anémie
Pyrazinamid inhibuje enzym syntázu kyseliny delta-aminolevulinové, kterou tělo používá k syntéze hemu – složky hemoglobinu obsahující železo. Pokud syntéza hemu selže, hromadí se železo v mitochondriích obklopujících jádro vyvíjejících se červených krvinek, čímž vznikají charakteristické „prstencové sideroblasty“ viditelné při vyšetření kostní dřeně. Výsledná anémie je hypochromní (bledé červené krvinky) navzdory normálním nebo zvýšeným zásobám železa, protože problémem není nedostatek železa, ale neschopnost správně začlenit železo do hemoglobinu.
Sideroblastická anémie způsobená pyrazinamidem je vzácná, s hlášenou incidencí méně než 1 %. Tento nežádoucí účinek se vyskytuje častěji u pacientů, kteří současně užívají isoniazid (který vyčerpává pyridoxin – vitamín B6 – kofaktor pro syntézu hemu) nebo u pacientů s podkladovými nutričními deficity.
8. Dysurie a potíže s močením
Kyselina pyrazinová a její metabolity se vylučují ledvinami ve vysokých koncentracích. Tyto metabolity mohou dráždit urothelium – výstelku močových cest – a způsobit dysurii (bolestivé nebo pálivé močení) a časté močení. U pacientů, kteří jsou dehydratovaní nebo mají již sníženou funkci ledvin, stoupají koncentrace metabolitů v moči, což zvyšuje pravděpodobnost podráždění. Ve vzácných případech přispívá hyperurikémie související s pyrazinamidem k ukládání krystalů kyseliny močové v močových cestách, což napodobuje nebo zhoršuje močové příznaky.
Dysurie a související močové příznaky se vyskytují přibližně u 6 % osob užívajících pyrazinamid (Pyrafat).
9. Periferní neuropatie
U některých lidí se po užití pyrazinamidu objevuje periferní neuropatie — necitlivost nebo brnění v rukou a nohou. Pyrazinamid narušuje metabolismus vitaminu B6 a snižuje dostupnost pyridoxalfosfátu — aktivní formy vitaminu B6 — na kterém závisí normální funkce periferních nervů.
