Kdo je Alfred L. Goldberg?

Alfred „Fred“ Goldberg, Ph.D., (narozen 1942) je americký buněčný biolog-biochemik a profesor na Harvardově univerzitě. Jeho hlavní objevy se týkaly mechanismů a fyziologického významu degradace proteinů v buňkách. Široký dopad měla demonstrace jeho laboratoře, že všechny buňky obsahují cestu pro selektivní eliminaci špatně složených proteinů, jeho objevy o úloze proteazomů v tomto procesu a enzymových systémů katalyzujících rozpad proteinů v bakteriích, jeho objasnění mechanismů svalové atrofie a role proteazomů v prezentaci antigenu imunitnímu systému a jeho zavedení inhibitorů proteazomu se nyní široce používá jako nástroje výzkumu a při léčbě rakoviny krve.

Výzkumná kariéra Dr. Alfreda Goldberga

V 60. letech, kdy Goldberg zahájil svou výzkumnou kariéru, byl o degradaci bílkovin extrémně malý zájem. Jako postgraduální student však Goldberg ukázal, že ke ztrátě svalové hmoty při denervaci nebo nalačno došlo primárně zrychlením degradace bílkovin. Jako odborný asistent se rozhodl zaměřit na tuto opomíjenou oblast a jeho rané studie na E. coli a retikulocytech nejprve prokázaly, že buňky rychle degradují nesprávně složené proteiny, které vznikají mutacemi a chybami v syntéze proteinů. Tyto studie poprvé definovaly mnoho klíčových rysů intracelulárního odbourávání proteinů, zejména jeho roli při kontrole kvality proteinů při eliminaci proteinů náchylných k agregaci a jeho požadavek na metabolickou energii (ATP).

V té době se věřilo, že lysozom je jediným místem pro degradaci proteinu v buňkách. V roce 1977 však jeho laboratoř prokázala, že rychlý rozklad špatně složených proteinů v retikulocytech je katalyzován nelyzozomálním systémem závislým na ATP, nyní nazývaným ubikvitinový proteazomový systém. Klíčové studie Hershka, Ciechanovera a Irwina Rose o těchto přípravcích odhalily úlohu ubikvitinace při označování těchto proteinů pro degradaci. Goldberg a spolupracovníci současně zjistili, že degradace proteinů v bakteriích, které postrádají ubikvitin a mitochondrie, zahrnuje nový typ enzymu, ATP hydrolyzující proteázové komplexy (proteáza Lon / La, ClpAP, HslUV). Dále popsali své nové mechanismy a indukci ve stresových stavech
V roce 1987 jeho laboratoř a Rechsteiner popsali mnohem větší proteolytický komplex závislý na ATP, který degraduje ubikvitinované proteiny v retikulocytech. Pojmenoval jej proteasomem 26S, aby se odlišil od menší částice, kterou nazval proteasomem 20S, a kterou později ukázali, že zahrnuje proteolytickou aktivitu komplexu 26S. Jejich následné studie definovaly mnoho nových biochemických vlastností proteazomu, zejména jeho mechanismus závislý na ATP, peptidové produkty a buněčné funkce. Jejich nedávný výzkum ukázal, že buněčné rychlosti degradace jsou částečně řízeny regulací aktivity proteasomu 26S, včetně proteinových kináz.

Hlavní vědecký a lékařský dopad měl v jeho laboratoři vývoj inhibitorů proteazomu, které blokují degradaci v buňkách. Ve spolupráci s malou biotechnologickou společností (Myogenics / Proscript), kterou založil, představili v roce 1994 inhibitor MG132, který byl použit v mnoha tisících publikací a umožnil významný pokrok ve znalostech o důležitosti degradace proteinů. Při zavádění těchto inhibitorů prokázali, že proteazom je hlavním místem pro štěpení bílkovin v normálních buňkách, je kritický při aktivaci zánětlivých odpovědí a je zdrojem většiny antigenních peptidů přítomných na povrchových molekulách MHC třídy 1, což je kritické pro imunitní systém obrana proti virům a rakovině. Jeho dlouhá spolupráce s Kenem Rockem tento proces dále objasnila, identifikovala jedinečné vlastnosti proteazomů v imunitních tkáních a definovala role buněčných peptidáz (zejména ERAP1) v dalším zpracování proteazomových produktů tak, aby zapadly do molekul MHC třídy 1. A co je nejdůležitější, Goldbergovo úsilí iniciovalo vývoj inhibitoru proteazomu Bortezomib / Velcade, který se celosvětově používá k léčbě běžné hematologické rakoviny, mnohočetného myelomu. Více než 600 000 pacientů bylo nyní léčeno inhibicemi proteazomu, což prodloužilo jejich životnost a zlepšilo jejich kvalitu života.

Další oblast, kde laboratoř Goldberg významně přispěla, se týká buněčných mechanismů svalové atrofie. Jeho laboratoř nejprve identifikovala faktory, které potlačují degradaci svalových bílkovin (např. Inzulin) nebo ji zvyšují (např. Nepoužívání, kachexie rakoviny), a následně ukázal, že k transkripci běžné sady genů souvisejících s atrofií (atrogeny) dochází k různým typům úbytku svalů. ). Identifikovali také kritický transkripční faktor spouštějící tento atrofický program (FoxO3) a objasnili mechanismy, které během atrofie rozkládají kontraktilní aparát svalů.

Vzdělání a kariéra Dr. Alfreda Goldberga

Goldberg se narodil v roce 1942 v Providence, RI a absolvoval Harvard College v roce 1963 Magna Cum Laude v oboru biochemických věd (kde se věnoval výzkumu své cti v laboratoři Jamese Watsona). Poté strávil rok jako Churchill Scholar na univerzitě v Cambridge, kde studoval fyziologii, než se stal studentem medicíny na Harvardu. Po dvou letech přešel na Harvardskou postgraduální školu a v roce 1968 získal doktorát z fyziologie pro studium v ​​laboratoři HM Goodmana. Poté nastoupil na fakultu Harvardské lékařské školy a v roce 1977 se stal řádným profesorem fyziologie a od roku 1993 profesorem buněčné biologie. Zastával také hostující profesury na University of California (Berkeley) (1976), Institut Pasteur (Paříž) (1995) a Cambridge University (St. Johns College) (2012).

Profesionální vyznamenání Dr. Alfreda Goldberga

• Člen Americké akademie umění a věd (2005)
• Člen Národní akademie medicíny (2009)
• Člen Národní akademie věd (2015)
• Člen americké fyziologické společnosti (2015)
• Čestný DSc. Stupeň Watson School of Biology (Cold Spring Harbor Laboratory) (2009)
• Čestný DSc. Stupeň Maastricht University (Nizozemsko) (2011)
• Čestný DSc. Stupeň University of Barcelona (Španělsko) (2014)
• Cena Novartis-Drew University v biochemické vědě (T. Maniatis a A. Varshavsky) (1998)
• Cena Knobil za lékařský výzkum (Lékařská fakulta Univ Texas, 2007)
• Gabbayova cena za biotechnologie a medicínu (Brandeis University, 2008)
• Warren Alpert Prize, Harvard Medical School (J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012)
• Cena Ernesta Beutlera za základní vědu, Americká hematologická společnost (2015)
• Passano cena za lékařský výzkum (Johns Hopkins University, 2021)
• Symposium na počest Dr. Goldberga „Průkopnické příspěvky k metabolismu svalů“, Cachexia Society (Chicago, 2004)
• Sympózium „Modifikace a degradace proteinů“ k 65. narozeninám Dr. Goldberga, Čínská akademie lékařských věd (Peking, 2007)

Rodina

Od roku 1970 je profesor Goldberg ženatý s lékařkou (hematologkou) Dr. Joan Helpern Goldbergovou. Mají dvě děti, Aaron Goldberg, známý jazzový pianista, a Julie B. Goldberg, softwarová inženýrka.

Vlivné publikace Dr. Alfreda Goldberga

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Rozpustný proteolytický systém závislý na ATP odpovědný za degradaci abnormálních proteinů v retikulocytech. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 Jan; 74 (1): 54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Produktem genu lon (capR) v Escherichia coli je proteáza závislá na ATP, proteáza La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 Aug; 78 (8): 4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L a Goldberg AL. ATP plní dvě odlišné role při degradaci proteinů v retikulocytech, přičemž jedna vyžaduje a druhá je nezávislá na ubikvitinu. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA a Goldberg AL. Produkce abnormálních proteinů v E. coli stimuluje transkripci genů lon a dalších genů pro tepelný šok. Cell 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Demonstrace dvou odlišných vysokomolekulárních proteáz v králičích retikulocytech, z nichž jedna degraduje konjugáty ubikvitinu. J Biol Chem. 25. února 1987; 262 (6): 2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli obsahuje rozpustnou ATP-dependentní proteázu (Ti) odlišnou od proteázy La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 Aug; 84 (16): 5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
7. Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. Gama-interferon a exprese MHC genů regulují hydrolýzu peptidů proteazomy. Příroda. 16. září 1993; 365 (6443): 264-7. PubMed PMID: 8396732.
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R a kol… Goldberg AL. Inhibitory proteazomu blokují degradaci většiny buněčných proteinů a tvorbu peptidů přítomných na molekulách MHC třídy I. Buňka. 1994 9. září; 78 (5): 761-71. PubMed PMID: 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL a Maniatis T. Ubiquitin-proteazomová cesta je nutná pro zpracování prekurzorového proteinu NFkB1 a aktivaci NF-kB. Cell 1994; 78: 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. Funkce proteazomu v prezentaci antigenu. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995; 60: 479-90. PubMed PMID: 8824421.
11. Rock KL, Goldberg AL. Degradace buněčných proteinů a tvorba peptidů prezentovaných MHC I. třídy. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739-79
12. Goldberg AL. Vývoj inhibitorů proteazomu jako nástrojů výzkumu a léků proti rakovině. J Cell Biol. 2012 Nov 12; 199 (4): 583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Struktura a funkce proteazomů 20S a 26S. Annu Rev Biochem. 1996; 65: 801-47. PubMed PMID: 8811196.
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y a kol. Ukotvení karboxylových konců proteazomálních ATPáz v alfa prstenci proteasomu 20S otevírá bránu pro vstup do substrátu. Mol Cell. 7. září 2007; 27 (5): 731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. ATP se váže na proteazomální ATPázy v párech se zřetelnými funkčními účinky, z čehož vyplývá uspořádaný reakční cyklus. Buňka. 2011 18. února; 144 (4): 526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
16. Mitch WE, Goldberg AL. Mechanismy úbytku svalstva. Role dráhy ubikvitin-proteazomu. N Engl J Med. 19. prosince 1996; 335 (25): 1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et al. Několik typů atrofie kosterního svalstva zahrnuje společný program změn genové exprese. FASEB J. 2004 Jan; 18 (1): 39-51. PubMed PMID: 14718385.
18. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E a kol. Transkripční faktory Foxo indukují atrofii související s ubikvitin ligázou atrogin-1 a způsobují atrofii kosterního svalstva. Buňka. 30. dubna 2004; 117 (3): 399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
19. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Úbytek svalů u nemoci: molekulární mechanismy a slibné terapie. Nat Rev Drug Discov. 2015 Jan; 14 (1): 58-74. PubMed PMID: 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV a Goldberg, AL. cAMP indukovaná fosforylace 26S proteazomu zvyšuje jeho funkci a degradaci špatně složených proteinů. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 29. prosince; 112 (52): E716-85. Doi 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. Proteasomy 26S jsou rychle aktivovány různými hormony a fyziologickými stavy, které zvyšují cAMP a způsobují fosforylaci Rpn6. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi: 10,1073 / pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. cGMP prostřednictvím PKG aktivuje 26S proteazomy a zvyšuje degradaci proteinů, včetně těch, které způsobují neurodegenerativní onemocnění. Proc Natl Acad Sci US A. 2020; 117 (25): 14220-14230. doi: 10,1073 / pnas.2003277117. PMID: 32513741.