Nová studie odhalila, jak se chronická rakovina krve mění v zhoubný nádor. Zjištění v této studii mohou vést k novým terapiím a strategiím prevence.
Typ chronické leukémie může vařit po mnoho let. Někteří pacienti mohou potřebovat léčbu ke zvládnutí tohoto typu rakoviny krve – nazývané myeloproliferativní novotvary (MPN) – zatímco jiní mohou projít dlouhými obdobími bdělého čekání. Ale u malého procenta pacientů se pomaleji probíhající onemocnění může přeměnit v agresivní rakovinu, nazývanou sekundární akutní myeloidní leukémie, která má málo účinných možností léčby. Lékaři vědí velmi málo o tom, jak tato proměna probíhá.
Nyní však vědci z lékařské fakulty Washingtonské univerzity v St. Louis identifikovali důležitý přechodový bod v přechodu od chronické k agresivní leukémii. Ukázali, že blokování klíčové molekuly v přechodové dráze zabraňuje této nebezpečné progresi onemocnění u myší s modely tohoto onemocnění au myší s nádory odebranými lidským pacientům.
Zjištění byla zveřejněna 29. prosince 2022 v časopise Nature Cancer.
„Sekundární akutní myeloidní leukémie má chmurnou prognózu,“ řekl hlavní autor Stephen T. Oh, MD, PhD, docent medicíny a spoluředitel divize hematologie na lékařské fakultě. „Téměř každý pacient, u kterého se rozvine akutní leukémie po anamnéze myeloproliferativních novotvarů, na toto onemocnění zemře. Hlavním cílem našeho výzkumu je proto lépe porozumět tomuto přechodu z chronického na agresivní onemocnění a vyvinout lepší terapie a preventivní strategie pro tyto pacienty.“
Tato studie naznačuje, že inhibice této klíčové přechodové molekuly – nazývané DUSP6 – pomáhá překonat rezistenci, kterou si tyto rakoviny často vyvíjejí vůči inhibitorům JAK2, což je terapie obvykle používaná k jejich léčbě. Inhibitory JAK2 jsou protizánětlivá terapie používaná také k léčbě revmatoidní artritidy.
„Tito pacienti jsou běžně léčeni inhibitory JAK2, ale jejich onemocnění navzdory této terapii progreduje, takže se také snažíme zjistit, jak se může onemocnění zhoršit i v případě inhibice JAK2,“ řekl Stephen. Doktor Stephen léčí pacienty v Siteman Cancer Center v Barnes-Jewish Hospital a Washington University School of Medicine.
Vědci provedli hluboký ponor do genetiky těchto nádorů, a to jak během pomalé chronické fáze, tak poté, co se nemoc transformovala do agresivní formy, zatímco pacienti užívali inhibitory JAK2. Gen DUSP6 vynikl jako vysoce exprimovaný u 40 pacientů, jejichž nádory byly analyzovány v této studii.
Použití genetických technik k odstranění genu DUSP6 zabránilo přechodu k agresivnímu onemocnění u myší s modely této rakoviny. Výzkumníci také testovali lékovou sloučeninu, která inhibuje DUSP6 a zjistili, že tato sloučenina – dostupná pouze pro výzkum na zvířatech – zastavila progresi chronického onemocnění do agresivního onemocnění u dvou různých myších modelů rakoviny a u myší s lidskými nádory odebranými pacientům. Snížení hladin DUSP6 jak geneticky, tak pomocí léku také snížilo zánět v těchto modelech.
Vzhledem k tomu, že lék, který inhibuje DUSP6, není dostupný pro klinické studie na lidech, Stephen a jeho kolegové se zajímají o zkoumání léčebných metod, které inhibují jinou molekulu, o které zjistili, že je aktivována po DUSP6 a také udržují negativní účinky DUSP6. V klinických studiích existují léky, které inhibují tuto downstream molekulu, známou jako RSK1. Tým doktora Stephena má zájem prozkoumat tyto léky z hlediska jejich potenciálu blokovat nebezpečný přechod z chronického na agresivní onemocnění a řešit odolnost vůči inhibici JAK2.
„Budoucí klinická studie by mohla zahrnout pacienty s myeloproliferativním novotvarem, kteří užívají inhibitory JAK2 a ukázat známky zhoršení jejich nemoci,“ řekl lékař Stephen. „V té době bychom mohli přidat typ inhibitoru RSK, který je nyní ve studiích, do jejich terapie, abychom zjistili, zda pomáhá blokovat progresi onemocnění do agresivní sekundární akutní myeloidní leukémie.“ Nově vyvinutý inhibitor RKS je ve fázi 1 klinických studií pro pacientky s rakovinou prsu, takže doufáme, že naše práce poskytne slibný základ pro vývoj nové léčebné strategie pro pacienty s touto chronickou rakovinou krve.“
Informační zdroj: Washington University School of Medicine
Kong T, a kol. DUSP6 zprostředkovává rezistenci vůči inhibici JAK2 a řídí progresi leukémie. Nature Cancer Journal. 29. prosince 2022.
