Kalcitonin je peptidový hormon složený z 32 aminokyselin, který je produkován především parafolikulárními C-buňkami (nazývanými také C-buňky) štítné žlázy. Jeho fyziologická role u lidí je relativně omezená ve srovnání s jinými hormony regulujícími hladinu vápníku, jako je parathormon (PTH) a vitamín D. Kalcitonin snižuje hladinu vápníku v krvi tím, že inhibuje resorpci kosti zprostředkovanou osteoklasty a podporuje vylučování vápníku ledvinami.
U zdravých dospělých jsou sérové koncentrace kalcitoninu obecně velmi nízké:
- Ženy: obvykle <5 pg/mL
- Muži: obvykle <8–10 pg/mL
- Děti a novorozenci: přirozeně vyšší než u dospělých.
Trvale zvýšená hladina kalcitoninu je důležitým biochemickým markerem několika onemocnění, zejména medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC). Hladiny kalcitoninu však mohou zvýšit i jiné druhy rakoviny prostřednictvím ektopické produkce hormonů nebo neuroendokrinní diferenciace.
Jak nádory zvyšují hladinu kalcitoninu
Nádory zvyšují hladinu kalcitoninu prostřednictvím dvou hlavních mechanismů.
1. Vznik z C-buněk produkujících kalcitonin
Některé nádory vznikají přímo z C-buněk štítné žlázy, které za normálních okolností syntetizují kalcitonin.
Mezi příklady patří:
- Medulární karcinom štítné žlázy
- Hyperplazie C-buněk (premaligní léze).
Tyto nádory obvykle produkují extrémně vysoké koncentrace kalcitoninu.
2. Ektopická produkce kalcitoninu
Mnoho neuroendokrinních nádorů získává schopnost exprimovat gen CALCA, který za normálních okolností kóduje kalcitonin v C-buňkách štítné žlázy. Tyto nádory produkují kalcitonin, přestože vznikají mimo štítnou žlázu.
Mezi příklady patří:
- Drobnobuněčný karcinom plic
- Plicní karcinoidní nádory
- Neuroendokrinní nádory slinivky břišní.
Hladiny kalcitoninu jsou obecně nižší než u MTC, ale občas mohou být velmi vysoké.
Nádory, které zvyšují hladinu kalcitoninu
1. Medulární karcinom štítné žlázy (MTC)
Medulární karcinom štítné žlázy je nejvýznamnější a nejčastější maligní příčinou výrazně zvýšené hladiny kalcitoninu. Tvoří přibližně 2–5 % všech případů rakoviny štítné žlázy.
Na rozdíl od papilárního nebo folikulárního karcinomu štítné žlázy se MTC vyvíjí z parafolikulárních C-buněk štítné žlázy, které za normálních okolností syntetizují kalcitonin.
MTC vzniká v důsledku maligní transformace C-buněk.
Mezi hlavní příčiny patří:
- Sporadické mutace (přibližně 75 %)
- Dědičné mutace genu RET (přibližně 25 %)
- Mnohočetná endokrinní neoplazie typu 2 (MEN2A)
- MEN2B
- Familiární medulární karcinom štítné žlázy.
Jelikož každá maligní buňka pochází z C-buňky produkující kalcitonin, nádor pokračuje v produkci kalcitoninu.
S rostoucí zátěží nádoru se zvyšuje počet nádorových buněk, což vede k větší sekreci kalcitoninu a vyšším koncentracím kalcitoninu v krvi.
Hladina kalcitoninu vykazuje velmi dobrou korelaci s celkovou hmotností nádoru.
Téměř všechny klinicky významné případy medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC) vykazují vysoké hladiny kalcitoninu. Studie ukazují, že více než 95 % pacientů má zvýšené hladiny kalcitoninu již před provedením jakýchkoli vyšetření a téměř všichni pacienti mají zvýšené hladiny po stimulačním testu. V pokročilém stadiu má přibližně 98 % až 100 % případů výrazně zvýšené hladiny kalcitoninu. Vzhledem ke své vysoké citlivosti je kalcitonin považován za nejspolehlivější nádorový marker pro detekci a sledování MTC.
Typické koncentrace kalcitoninu v séru jsou:
| Stadium onemocnění | Hladina kalcitoninu |
| Časné stadium | 20–100 pg/ml |
| Lokalizovaný nádor | 100–500 pg/ml |
| Metastázy v regionálních lymfatických uzlinách | 500–2 000 pg/ml |
| Pokročilé metastatické onemocnění | 2 000–20 000+ pg/ml |
U některých pacientů přesahují koncentrace kalcitoninu hodnotu 50 000 pg/mL.
2. Drobnobuněčný karcinom plic (SCLC)
Drobnobuněčný karcinom plic je vysoce agresivní neuroendokrinní karcinom, který se obvykle vyvíjí u silných kuřáků.
Mezi hlavní příčiny tohoto nádoru patří:
- kouření cigaret
- mutace genu TP53
- ztráta genu RB1
- genomová nestabilita.
Drobnobuněčný karcinom plic (SCLC) vzniká z plicních neuroendokrinních buněk. Tyto maligní buňky mohou aktivovat geny odpovědné za produkci peptidových hormonů, včetně:
- kalcitonin
- ACTH
- ADH
- peptid uvolňující gastrin.
U pacientů s SCLC má přibližně 10–30 % zvýšenou hladinu kalcitoninu, přičemž pouze u menšiny dochází k výrazně zvýšeným hladinám.
U těchto pacientů se nejčastěji uvádí rozmezí koncentrací kalcitoninu 20–300 pg/ml; příležitostně se uvádí rozmezí 500–2 000 pg/ml. Rozmezí přesahující několik tisíc pg/ml je vzácné.
3. Plicní karcinoidní nádory
Plicní karcinoidy jsou dobře diferencované neuroendokrinní nádory vznikající z bronchiálních neuroendokrinních buněk. Rozlišují se typické karcinoidy a atypické karcinoidy.
Plicní karcinoidní nádory vznikají v důsledku proliferace neuroendokrinních buněk vyvolané získanými genetickými změnami. Většina nádorů se vyskytuje sporadicky, ačkoli menšina z nich je spojena s dědičnými syndromy, jako je MEN1.
Bronchiální neuroendokrinní buňky mohou exprimovat peptidové hormony. Některé nádory aktivují expresi genu pro kalcitonin a vylučují kalcitonin.
Sekrece kalcitoninu je však vzácná. Z publikovaných studií vyplývá, že pouze v 5–15 % případů jsou hladiny kalcitoninu zvýšené.
U těchto pacientů se hladina kalcitoninu obvykle pohybuje v rozmezí 20–300 pg/ml, výjimečně 500–1 500 pg/ml. Ve vzácných případech hladina kalcitoninu přesahuje 2 000 pg/ml.
4. Neuroendokrinní nádory slinivky břišní (PanNET)
Neuroendokrinní nádory slinivky břišní vznikají z endokrinních buněk slinivky břišní. Většina těchto nádorů produkuje hormony, jako je inzulín, glukagon, gastrin nebo vazoaktivní intestinální peptid (VIP), a některé produkují také kalcitonin.
Tyto nádory vznikají v důsledku získaných mutací ovlivňujících signální dráhy buněčného růstu. Část z nich se vyskytuje u dědičných poruch, jako je například MEN1.
Buňky neuroendokrinních nádorů mohou abnormálně exprimovat gen CALCA a syntetizovat kalcitonin. Některé nádory produkují současně více peptidových hormonů.
Produkce kalcitoninu je však vzácná: přibližně 5 % neuroendokrinních nádorů pankreatu produkuje klinicky významné množství kalcitoninu. V těchto případech je hladina kalcitoninu obvykle 50–500 pg/ml. U některých metastatických nádorů dochází ke zvýšení hladiny kalcitoninu na 1 000–5 000 pg/ml.
5. Neuroendokrinní nádory gastrointestinálního traktu
Tyto nádory vznikají z neuroendokrinních buněk v celém gastrointestinálním traktu. Mezi jejich lokalizace patří žaludek, tenké střevo, slepé střevo, tlusté střevo a konečník.
V 1–5 % všech případů mohou gastrointestinální neuroendokrinní nádory produkovat kalcitonin. Hladina kalcitoninu se obvykle pohybuje v rozmezí 20–300 pg/ml, výjimečně může přesáhnout 1 000 pg/ml.
6. Feochromocytom
Feochromocytom je neuroendokrinní nádor vznikající z chromafinových buněk dřeně nadledvin.
Tyto nádory obvykle vylučují katecholaminy, ale ve vzácných případech některé z nich produkují kalcitonin.
7. Jiné typy rakoviny
Ve vzácných případech byla zvýšená hladina kalcitoninu zaznamenána u osob s karcinomem prsu, karcinomem prostaty, karcinomem ledvinových buněk, karcinomem vaječníků, karcinomem děložního čípku nebo neuroendokrinními nádory brzlíku.
V těchto případech se hladina kalcitoninu obvykle pohybuje v rozmezí 20–200 pg/ml.