Spinální svalová atrofie (SMA) je vzácný genetický stav, který narušuje schopnost člověka ovládat pohyb svalů. Většina typů SMA je diagnostikována u kojenců, ale tento stav někdy začíná v dospělosti.
V současné době neexistuje žádný lék na SMA, ale Food and Drug Administration (FDA) nedávno schválila několik nových léčebných postupů pro SMA typu 1 i typu 2, včetně inovativních genových terapií, s mnoha dalšími potenciálními způsoby léčby na obzoru.
Typy SMA
Mutace v genu SMN1 způsobují SMA. Počet kopií jiného genu, známého jako SMN2, ovlivňuje závažnost stavu. SMN1 a SMN2 poskytují pokyny pro vytvoření proteinu zvaného motorický neuron pro přežití (SMN).
SMN je potřeba k udržení motorických neuronů, buněk, které přenášejí signály z mozku a míchy, říkají svalům, aby se stahovaly, a umožňují tělu pohyb.
Příznaky SMA zahrnují:
- slabé ruce a nohy
- neschopnost stát nebo sedět bez opory
- problémy s dýcháním
V závislosti na počtu kopií SMN2, který má osoba, existuje několik různých typů SMA.
Typ 1 SMA
Lidé s SMA typu 1 mají obvykle pouze dva geny SMN2.
SMA 1. typu je nejběžnější a nejzávažnější formou SMA. Příznaky SMA typu 1, známé také jako Werdnig-Hoffmanova choroba, mají tendenci začít v prvních 6 měsících po narození.
Předpokládaná délka života dětí s tímto typem SMA bývala asi 2 roky. Vyhlídky se však díky novější léčbě zlepšují. Nyní mohou děti s diagnózou tohoto typu SMA přežít řadu let.
Typ 2 SMA
Lidé s typem 2 nebo střední SMA mají obvykle tři nebo více genů SMN2. Příznaky SMA typu 2 obvykle začínají, když je dítě ve věku 7 až 18 měsíců.
Méně obvyklé typy
SMA typu 3, nazývaná také SMA s pozdním nástupem nebo Kugelberg-Welanderova choroba, je méně závažná forma SMA. Příznaky obvykle začínají po dosažení věku 18 měsíců.
Symptomy typu 4, neboli SMA začínající v dospělosti, obvykle začínají v časné dospělosti, nejčastěji po 35. roce věku.
Existují také další, méně běžné formy SMA, které jsou způsobeny mutacemi v jiných genech.
Výzkum a klinické testy
Výzkum nových způsobů léčby SMA pokračuje.
Mnoho výzkumníků se domnívá, že k dosažení největšího užitku bude zapotřebí kombinace léčebných postupů.
V současné době se zkoumá celá řada různých mechanismů. Tyto zahrnují:
Oprava genu SMN1
Farmaceutická společnost Novartis vyrábí onasemnogen abeparvovec-xioi (Zolgensma), intravenózní lék, který je určen k léčbě SMA u dětí mladších 2 let.
Společnost studuje podobný lék, který by byl podáván intratekálně (injekcí do tekutiny obklopující míchu). Tento způsob podávání by mohl tuto možnost léčby zpřístupnit starším pacientům se SMA.
Výzkumníci také zkoumají použití nové technologie úpravy DNA nazvané CRISPR/Cpf1 k přeměně genu SMN2 na gen podobný SMN1. Tento výzkum je ve svém
Modifikace SMN2 genů
Novartis také pracuje na léku zvaném branaplam (LMI070), jehož cílem je zvýšit množství funkčního proteinu SMN, který gen SMN2 produkuje. Látka je nyní studována v malých studiích fáze I a fáze II u kojenců se SMA 1. typu.
Shift Pharmaceuticals vyvíjí lék s názvem E1v1.11, jehož cílem je léčit všechny typy SMA pomocí vlastního genomu člověka ke zvýšení produkce proteinu SMN.
E1v1.11 je antisense oligonukleotid (ASO), který je v současné době testován na zvířatech.
Zaměření na svalovou funkci
Cytokinetics a Astellas Pharma vyvíjejí reldesemtiv, rychlý aktivátor troponinu kosterního svalstva (FSTA), o kterém se předpokládá, že vede ke zvýšení schopnosti kosterních svalů kontrahovat se.
Přípravek již ukázal slibné výsledky u pacientů se SMA typu 2, typu 3 a typu 4 v klinické studii fáze II.
Apitegromab, který Scholar Rock vyvinul, zvyšuje svalový růst inhibicí aktivace inhibitoru svalového růstu známého jako myostatin.
Tento lék má za cíl zlepšit motorické funkce u lidí se SMA. U lidí s typem SMA 2 a 3 probíhá fáze II studie prokazující koncepci. Průběžná analýza studie již ukázala potenciální přínosy a očekává se, že letos budou zveřejněny další údaje.
Biogen, výrobce nusinersen (Spinraza), také vyvíjí BIIB110 (ActRIIA/B ligand trap). Toto činidlo inhibuje jak myostatin, tak příbuzné faktory známé jako aktiviny. V současné době je ve fázi I vývoje.
Je důležité si uvědomit, že zacílení na sval nevyřeší základní genetický problém, který způsobuje SMA. Léky, které zlepšují funkci svalů, se proto častěji používají v kombinaci s jinými terapiemi, které působí na geny SMN.
Ochrana motorických neuronů
Motorické neurony jsou nervové buňky, které se u lidí se SMA zhoršují. Vědci hledají nové terapie, které zabrání dysfunkčnosti motorických neuronů.
Pokud budou tyto typy terapií úspěšné, budou pravděpodobně použity v kombinaci s jinými léky, které řeší základní genetický problém u SMA.
Současné možnosti léčby
Pro SMA byly schváleny tři léky.
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza byla
Je to antisense oligonukleotid, který působí tak, že zvyšuje produkci kompletního proteinu SMN a podává se intratekálně (injekcí do tekutiny obklopující míchu) jako jednorázová léčba.
Ukázalo se, že přípravek Spinraza je prospěšný u asi 40 procent pacientů s infantilní formou SMA 1. typu, kteří ji dostávali.
Onasemnogen abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma,
risdiplam (Evrysdi)
Evrysdi byl
Jiná léčba
Několik dalších terapií může pomoci se svalovou slabostí a zlepšit nezávislost u pacientů s SMA, včetně:
- fyzikální terapie
- pracovní lékařství
- rehabilitace
- pomocná zařízení, jako jsou ortézy, ortézy a invalidní vozíky
Výhled
Načasování je rozhodující, pokud jde o léčbu SMA. Studie ukázaly, že mnoho nových léčebných postupů funguje nejlépe dříve, než děti začnou mít příznaky, nebo co nejdříve po diagnóze, ve srovnání s těmi, které se zahájením léčby čekají.
Nové léčebné postupy schválené v posledních několika letech nabídly lidem s SMA zlepšení motorických funkcí a prodloužení života u těch s nejzávažnějšími formami SMA.
I když v současnosti neexistuje žádný lék na SMA, stále probíhá důležitý výzkum. Jak se výzkumníci dozvídají více o úpravách genů a dalších přístupech k léčbě základních genetických příčin SMA, scénář se pravděpodobně rychle změní.
