Co je regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy (CFTR)?

CFTR je protein nezbytný pro mokré povrchy v celém těle, jako jsou dýchací cesty vašich plic. Lidé s cystickou fibrózou mají genovou mutaci, která způsobuje problémy s proteinem. Některé léky mohou zlepšit funkci CFTR.

Cystická fibróza (CF) postihuje celosvětově asi 70 000 lidí. Je to kvůli genetické mutaci, která ovlivňuje produkci nebo funkci proteinu zvaného regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy (CFTR). CFTR je nezbytný protein v několika systémech vašeho těla, takže jeho dysfunkce může mít vážné následky.

Střední délka života pro někoho s CF ve Spojených státech je přibližně 48 let. Ale toto číslo se zvyšuje, protože vědci objevují nové způsoby léčby. Důležitým faktorem tohoto zvýšení jsou léky, které obnovují nebo zlepšují funkci CFTR.

Pokračujte ve čtení, abyste se dozvěděli více o tom, co CFTR dělá, jak se liší u lidí s CF a jak léky mohou pomoci čelit těmto problémům.

Co dělá protein CFTR?

CFTR je typ proteinu nazývaný iontový kanál. To znamená, že umožňuje průchod specifickým iontům (nabitým částicím). Iontové kanály jsou umístěny v buněčných membránách (vnější vrstva buněk) a umožňují specifickým iontům vstup nebo výstup z buňky.

CFTR řídí průchod chloridových iontů dovnitř a ven z buněk v jakémkoli orgánu ve vašem těle, který vytváří hlen. Patří mezi ně vaše:

  • plíce
  • slinivka břišní
  • potní žlázy
  • játra
  • slinné žlázy
  • gastrointestinální trakt
  • rozmnožovací systém
  • imunitní buňky

Je důležité, aby chlorid opouštěl buňku a spočíval na buněčné membráně, kde může přitahovat vodu. To je zvláště důležité v buňkách v dýchacích cestách plic, které potřebují určité množství vlhkosti, aby správně fungovaly.

Ale CFTR také kontroluje průchod jiné částicevčetně hydrogenuhličitanu a antioxidantů. Bikarbonát pomáhá udržovat rovnováhu pH. Antioxidanty chrání vaše buňky před potenciálně škodlivými částicemi nazývanými volné radikály.

CFTR může také existovat v organelách, malých částech uvnitř buněk. To znamená, že v některých může hrát roli také CFTR procesy uvnitř buněkjako metabolismus glukózy.

umístění a funkce proteinu CFTR v buněčné membráně
Infografika od Whitney Williams

Co se stane s CFTR při cystické fibróze?

CF je způsobena mutací v genu CFTR, který kóduje protein CFTR. Mutace v tomto genu mohou způsobit problémy s tím, jak protein CFTR funguje. Vědci objevili více než 2000 možných mutacíz nichž většina může způsobit CF.

Některé mutace mohou způsobit, že protein nebude správně fungovat. Jiné mohou způsobit, že budete produkovat příliš málo bílkovin nebo dokonce žádné.

Vědci seskupují typy problémů s CFTR do šest tříd:

Třída Příklad mutace Účinek
1 G542X Vaše buňky nevytvářejí CFTR.
2 Delta F508 CFTR se nemůže dostat k buněčné membráně.
3 G551D CFTR nefunguje.
4 R117H CFTR funguje, ale ne tak dobře, jak by mělo.
5 A455E Vaše buňky nevytvářejí dostatek CFTR.
6 Q1412X CFTR v buněčné membráně nežije tak dlouho.

Třídy 1, 2 a 3 obvykle vedou k závažnějším symptomům. Třídy 4, 5 a 6 obvykle vedou k mírnějším symptomům.

O dvě třetiny lidí na světě s CF má stejnou mutaci — delta F508. Tato mutace způsobuje, že CFTR má nesprávnou strukturu. To brání CFTR v pohybu na buněčnou membránu, takže nikdy není schopen dokončit svou funkci.

CFTR: Gen vs. protein

Protože protein a gen sdílejí název, obvykle používáme k označení genu kurzívu. Pokud v tomto dokumentu vidíte CFTR (kurzívou), mluvíme o genu. Jinak máme na mysli protein.

Bylo to užitečné?

Jak CFTR ovlivňuje plíce lidí s CF?

CF může ovlivnit jakýkoli vlhký povrch vašeho těla. Ale u lidí s CF je nejvýznamnější účinek na jejich plíce.

Dýchací cesty vašich plic jsou vystlány hlenem. Tento hlen pomáhá zachytit bakterie a další dráždivé látky a chrání vás před infekcí. Dýchací cesty jsou také lemovány řasinkami, malými chloupky podobnými strukturami, které smetají zachycené částice a posílají je ven z vašich dýchacích cest.

Snížená funkce CFTR způsobí, že se méně chloridu dostane na povrch buněk v dýchacích cestách. To znamená, že přitahují méně vody. Hlen na vnější vrstvě se dehydratuje a zhoustne.

Řasinky nemohou provádět svou zametací akci skrz zahuštěný hlen. Hustý, zachycený hlen ztěžuje dýchání. Bakterie v hlenu vás také činí náchylnějšími k infekci.

Jak CFTR ovlivňuje pankreas lidí s CF?

Vaše slinivka vytváří enzymy, které vám pomáhají trávit jídlo. Trubice, které transportují tyto enzymy do vašich střev, jsou také vystlány hlenem. Dysfunkce CFTR způsobuje, že hustý hlen blokuje tyto trubice, což má několik důsledků.

Potravu nemusíte správně trávit (malabsorpce) a vaše slinivka se může zanítit (pankreatitida). Může vám také zabránit v produkci inzulínu, což může vést k cukrovka.

Zdravá slinivka také posílá bikarbonát do vašeho žaludku, aby pomohla neutralizovat žaludeční kyselinu. Dysfunkce CFTR může bránit tomuto procesu a způsobit zažívací potíže.

Jak CFTR ovlivňuje jiné orgány a systémy lidí s CF?

Potní žlázy

Vaše potní žlázy vylučují sůl a vodu potními kanály a ven na povrch vaší pokožky. Potní kanály obvykle část této soli znovu absorbují. K této reabsorpci nedochází bez fungujícího CFTR, což vede k velmi slanému potu.

Játra, žlučové cesty a žlučník

CFTR je obvykle přítomen v buňkách žlučovodů ve vašich játrech. Bez fungujícího CFTR může nahromadění hlenu zablokovat žlučovody. To může vést k tvorbě žlučových kamenů. Může také způsobit zánět, který vede k jizvení (cirhóze).

Kost

CFTR také hraje roli v signálních drahách, které přispívají k tvorbě kostí. To může způsobit, že lidé s CF budou mít nižší hustotu kostí.

Onemocnění kostí související s CF může být také způsobeno nedostatkem vitamínu D, vitamínu K nebo vápníku z malabsorpce.

Imunitní systém

Výzkum z roku 2020 naznačuje, že dysfunkce CFTR může způsobit, že některé imunitní buňky, jako jsou neutrofily a makrofágy, budou neúčinné. Díky tomu jste náchylní k alergenům a infekcím.

Rozmnožovací systém

U lidí, kterým byl při narození přiřazen muž, může dysfunkce CFTR způsobit zablokování chámovodu hlenem. To je trubice, která přenáší spermie z vašich varlat do vaší močové trubice, která je ejakuluje.

Blokáda způsobuje stav nazývaný vrozená bilaterální absence vas deferens (CBAVD). CBAVD vede k neplodnosti, protože vaše sperma neobsahuje žádné spermie.

U lidí, kterým byla při narození přiřazena žena, může dysfunkce CFTR zahušťovat hlen ve vašem děložním čípku. Může také ovlivnit sliznici dělohy. Obě tyto události mohou ztížit otěhotnění.

Jak léčba cystické fibrózy ovlivňuje protein CFTR?

Neexistuje žádný lék na CF, ale lidé s CF obvykle užívají několik léků, které jim pomáhají zvládat příznaky. Některé z těchto léků, známé jako modulátory CFTR, pracují na zlepšení funkce CFTR.

Food and Drug Administration (FDA) schválila ivakaftor (Kalydeco) jako první modulátor CFTR v roce 2012. Ivacaftor pomáhá CFTR transportovat chlorid. To řeší problém způsobený mutací G551, která postihuje pouze asi 10 % lidí v USA s CF.

Jiné modulátory CFTR pomáhají fixovat tvar proteinu CFTR, což umožňuje většímu množství proteinu dosáhnout buněčné membrány. Známé jako korektory pomáhají řešit běžnější delta mutaci F508. Korektory CFTR zahrnují:

  • lumacaftor
  • tezacaftor
  • elexacaftor

Výzkum z roku 2019 naznačuje, že korektory nefungují dobře samy o sobě. V kombinaci s ivakaftorem však mohou účinně zvýšit plicní funkce a snížit komplikace a hospitalizace.

Podle výzkumu z roku 2022 jsou tyto modulátory nyní k dispozici, aby pomohly asi 85 % lidí s CF ve věku nad 12 let.

Dostupné terapie od dubna 2023 zahrnují:

  • Trikafta (elexacaftor, tezacaftor a ivakaftor)
  • Symdeko (tezacaftor a ivakaftor)
  • Orkambi (lumacaftor a ivakaftor)

Ale jako u většiny léků existuje riziko vedlejších účinků modulátorů CFTR. A to jsou léky na celý život.

Ještě pořád, výzkum 2022 naznačuje, že modulátory CFTR mají pozitivní psychologický účinek na životy lidí s CF.

Jak poznám, že mám mutaci genu CFTR?

I když nemáte CF, stále můžete být nositeli mutace CFTR. To znamená, že jej můžete předat další generaci. Lidé, kteří zdědí mutaci CFTR od obou rodičů, budou mít CF.

Genetické testování, neboli testování nosičů, vám může dát vědět, zda jste nositelem jedné z mutací, které mohou způsobit CF. Standardní test používá vzorek krve, slin nebo výtěru z tváře ke kontrole vaší DNA 23 z nejčastějších mutací, které způsobují CF.

Pozitivní výsledek testu znamená, že máte a 99 % možnost být dopravcem. I když je výsledek testu negativní, stále existuje malá šance, že budete nositelem jedné z méně běžných mutací.

Novorozenci v USA obvykle podstupují screening na CF během prvních 3 dnů života.

Lidé s CF mají genovou mutaci, která způsobuje problém s proteinem CFTR v jejich buňkách. Tisíce mutací mohou ovlivnit CFTR, ale ta nejběžnější způsobí, že má zvláštní tvar, který mu brání dostat se na povrch buněk, kde vykonává svou práci.

CFTR mutace ovlivňují několik orgánů a systémů ve vašem těle. Účinek je obvykle nejvýznamnější na vaše plíce, ale může také ovlivnit slinivku břišní, potní žlázy a další systémy. Nové léky mohou pomoci zlepšit funkci CFTR u lidí s CF a snížit příznaky.

V současné době jsou na trhu čtyři modulátory CFTR, ale další jsou v klinických studiích. Promluvte si s lékařem o tom, zda vám mohou pomoci nějaké potenciální modulátory CFTR – nebo jiné léčby, které se snaží vyrovnat dysfunkci CFTR.

I když nemáte CF, stále můžete být nositeli genové mutace, která to může způsobit. Promluvte si s lékařem o genetickém testování, abyste se dozvěděli více o svém riziku přenosu.

Zjistit více

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

POSLEDNÍ ČLÁNKY